{"id":53251,"date":"2021-10-26T09:45:39","date_gmt":"2021-10-26T07:45:39","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=53251"},"modified":"2022-04-10T14:46:29","modified_gmt":"2022-04-10T12:46:29","slug":"erhoehtes-thromboserisiko-nach-corona-impfung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/erhoehtes-thromboserisiko-nach-corona-impfung\/","title":{"rendered":"Erh\u00f6htes Thromboserisiko nach Corona-Impfung"},"content":{"rendered":"

Rolf Marschalek l\u00f6ste das R\u00e4tsel mit zwei deutschen Kollegen.<\/h3>\n\n\n\n

Wer bei Rolf Marschalek ins B\u00fcro kommt, kann als Geimpfter die Maske ablegen. \u201eWir arbeiten hier praktisch unter 2G-Bedingungen\u201c, sagt der Professor am Institut f\u00fcr Pharmazeutische Biologie. Er ist ein \u00fcberzeugter Bef\u00fcrworter der Impfung gegen COVID-19. Deshalb lie\u00df es ihm keine Ruhe, als die ersten F\u00e4lle von Thrombosen nach einer Impfung mit dem Vektor-Impfstoff Astra-Zeneca bekannt wurden. Gemeinsam mit zwei weiteren deutschen Arbeitsgruppen in Ulm und Greifswald geh\u00f6rte er zu den drei Forschern weltweit, die sich damit intensiv besch\u00e4ftigten. \u201eUnd wir haben zusammen das R\u00e4tsel geknackt\u201c, sagt Marschalek nicht ohne Stolz.<\/p>\n\n\n\n

Den 26. Mai 2021 wird Marschalek nicht so schnell vergessen. An diesem Tag ver\u00f6ffentlichte er seine vorl\u00e4ufigen Ergebnisse auf dem Preprint-Server \u201eResearchsquare\u201c. Innerhalb eines Tages geh\u00f6rte die Publikation zu den meistgelesenen auf dem Server. Marschaleks E-Mail-Programm z\u00e4hlte bald 1000 Anfragen. \u00dcberw\u00e4ltigt ging er an diesem Tag nach Hause. Inzwischen hat er sich an die Publicity und die Nachfragen von Journalisten aus aller Welt gew\u00f6hnt. Zudem ist er sehr aktiv in den fachspezifischen Foren f\u00fcr COVID-19 auf Facebook. Dort teilt er sein Wissen in Form von Artikeln, die er dort auf Deutsch, Englisch und Italienisch publiziert.<\/p>\n\n\n\n

Von der Leuk\u00e4mie- zur Corona-Forschung<\/h3>\n\n\n\n
\"\"<\/a>
Rolf Marschalek. Foto: Dettmar <\/figcaption><\/figure><\/div>\n\n\n\n

Doch zur\u00fcck zu den Anf\u00e4ngen: Bis zum Beginn der Pandemie hatte Marschalek, Professor am Institut f\u00fcr Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universit\u00e4t, nie an Corona-Viren geforscht. In Deutschland gab es zu diesem Zeitpunkt nur wenige Virologen, die sich damit auskannten (u. a. Christian Drosten in Berlin). Marschaleks Arbeitsgruppe besch\u00e4ftigte sich seit vielen Jahren mit den genetischen Ver\u00e4nderungen, die zu Leuk\u00e4mie f\u00fchren. Dann kam der Lockdown im April 2020. \u201eIch fragte meine Mitarbeiter, ob sie zu Hause bleiben wollten oder mit Volldampf in die Corona-Forschung einsteigen\u201c, erinnert sich Marschalek. Denn: \u201eAlles, was wir in der Krebsforschung machen, kann man auch auf andere Probleme anwenden.\u201c<\/p>\n\n\n\n

So nahm Marschalek mit dem Team der Virologin Sandra Ciesek Kontakt auf, die kurz zuvor nach Frankfurt berufen worden war. Er bot an, jedes einzelne der 28 Gene im SARS-COV-2-Virus und wichtige Gene des Interferon-Weges zu klonieren und ein neues, zellul\u00e4res Nachweissystem zu entwickeln. \u201eF\u00fcr den anstehenden Berg an Aufgaben war das Team von Sandra Ciesek damals einfach unterbesetzt\u201c, erkl\u00e4rt Marschalek, \u201eund so wurde unsere Hilfe dankbar angenommen.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Durch Arbeiten weltweit war sehr bald klar, dass das Virus bei den gef\u00e4hrlich erkrankten Menschen die Immunantwort aus dem Gleichgewicht bringt. Wissenschaftlich gesprochen: Einzelne Proteine des Virus schalten gezielt den Interferon-Weg aus. Dadurch treten entz\u00fcndliche Prozesse in den Vordergrund, die zu schwerwiegenden und lang andauernden Organsch\u00e4den f\u00fchren. Zudem bringt das Virus zwei Enzyme (Proteasen) mit, die neben den Virusproteinen auch zellul\u00e4re Proteine des Menschen zerschneiden. Das Immunsystem erkennt sie dann nicht mehr als k\u00f6rpereigene Proteine an, was ein vielf\u00e4ltiges Spektrum an Autoimmun-Antworten ausl\u00f6st (inklusive der Long-COVID-Symptome).<\/p>\n\n\n\n

Den Thrombose-Ursachen auf der Spur<\/h3>\n\n\n\n

W\u00e4hrenddessen hatten Labore weltweit daran gearbeitet, Impfstoffe gegen SARS-COV-2 zu entwickeln. Marschalek las die Fachliteratur aufmerksam. Sein Corona-Ordner umfasst mittlerweile 3,5 Gigabyte und die Artikelliste ist gesch\u00e4tzt einen Kilometer lang. Als die ersten Meldungen \u00fcber gef\u00e4hrliche Thrombosen der Sinus-Venen durch den Impfstoff von Astrazeneca erschienen, war der Forscher besorgt. Zun\u00e4chst bef\u00fcrchtete er, die durch den Impfstoff gebildeten Antik\u00f6rper k\u00f6nnten mit dem Blutpl\u00e4ttchenfaktor PF4 wechselwirken. \u201eEine solche Kreuzreaktion w\u00e4re durchaus denkbar gewesen, denn wir haben zwischen PF4 und dem Spike-Antigen eine zuf\u00e4llige \u00dcbereinstimmung in einem Abschnitt des genetischen Codes gefunden\u201c, erkl\u00e4rt Marschalek.<\/p>\n\n\n\n

H\u00e4tte sich eine Kreuzreaktion durch die Impfung best\u00e4tigt, h\u00e4tte das eine erh\u00f6htes Thrombose-Risiko bei allen Impfstoffen bedeutet. Marschalek machte sich auf die Suche nach einem Spezialisten f\u00fcr Blutgerinnungsst\u00f6rungen und kam auf Vermittlung des Paul-Ehrlich-Instituts in Kontakt mit Prof. Andreas Greinacher an der Universit\u00e4tsklinik in Greifswald. Gl\u00fccklicherweise konnten die beiden Forscher den Verdacht ausr\u00e4umen. Das Ergebnis ist im Juli 2021 in der Zeitschrift \u201eBlood\u201c publiziert worden.<\/p>\n\n\n\n

Parallel dazu verfolgte Marschalek noch eine weitere Spur mit der Gruppe von Stefan Kochanek, einem Spezialisten f\u00fcr Gentherapie am Universit\u00e4tsklinikum Ulm. Er hatte gerade das gesamte Spektrum der Proteine in den Impfstoffen der verschiedenen Hersteller untersucht und bei Astrazeneca Verunreinigungen durch Hitzschock-Proteine nachgewiesen. Diese Proteine entstehen als Nebenprodukte bei der Herstellung des Impfstoffs in menschlichen Zelllinien. Sie k\u00f6nnen bestehende Entz\u00fcndungsprozesse verst\u00e4rken und Autoimmunreaktionen herbeif\u00fchren. \u201eSolche Verunreinigungen sind eine der Ursachen f\u00fcr die sofortigen Impfnebenwirkungen, die viele direkt nach der Impfung erfahren\u201c, erkl\u00e4rt Marschalek. \u201eOb sie auch f\u00fcr die thrombotischen Ereignisse von Bedeutung sind, die vier bis sechzehn Tage danach auftreten, ist nach wie vor unklar.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Fehlerquelle bei Vektor-Impfstoffen entdeckt<\/h3>\n\n\n\n
\"\"<\/a>
Links:<\/strong> mRNA Impfstoffe (Biontech, Moderna) werden in den Zielzellen direkt an Ribosomen in das entsprechende Spike Protein \u00fcbersetzt. Diese gelangen \u00fcber den sekretorischen Weg (ER und Golgi) an die Zelloberfl\u00e4che.
Rechts:<\/strong> Vektoren-basierte Impfstoffe (AZ, J&J) transportieren den Bauplan f\u00fcr das Spike-Protein in Form von DNA in den Zellkern, wo das Spike Gen transkribiert wird. Die gebildete RNA durchl\u00e4uft die drei klassischen Kernprozesse (Capping, Splei\u00dfen und poly-Adenylierung), um dann als reife mRNA ins Zytoplasma zu gelangen. Ab dem Ribosom verl\u00e4uft der Weg wie bei den mRNA-Impfstoffen.<\/figcaption><\/figure><\/div>\n\n\n\n

Marschalek und seine Mitarbeiter hatten aber noch ein prinzipielles Problem entdeckt, das auftritt, wenn man die Gene des SARS-COV-2 Virus in den Zellkern einschleust. N\u00e4mlich, dass sie dort falsch interpretiert werden. Das gilt auch f\u00fcr das Gen mit dem Bauplan f\u00fcr das Spike-Protein. Im Zellkern wird das virale Gen ebenso abgelesen wie unsere zellul\u00e4ren Gene: die unreife Vorl\u00e4ufer-RNA wird nach bestimmten Splei\u00df-Sequenzen abgesucht, die dazu dienen, die nicht-kodierenden Bestandteile der Vorl\u00e4ufer-RNA zu entfernen, um daraus eine reife mRNA herzustellen (messenger oder Boten-RNA).<\/p>\n\n\n\n

Nun ist es aber so, dass die RNA f\u00fcr das Spike-Protein von SARS-COV-2 gar keine nicht-kodierenden Bestandteile enth\u00e4lt. Trotzdem besitzt sie zuf\u00e4llige Splei\u00dfsignale, die im nat\u00fcrlichen Lebenszyklus des Virus aber nicht st\u00f6ren, da dieses Virus sich ausschlie\u00dflich im Zytosol (also au\u00dferhalb des Zellkerns) seiner Wirtszellen vermehrt. Wird die mRNA aber, wie im Fall der Impfstoffe von Astrazeneca oder Johnson & Johnson im Zellkern hergestellt, passieren unbeabsichtigte Fehler: Die virale Spike-RNA wird nach dem Abschreiben in RNA an vielen Stellen durch Splei\u00dfprozesse ver\u00e4ndert.<\/p>\n\n\n\n

Die Folge dieser Splei\u00df-Fehler sorgt f\u00fcr ein Wirrwar in der Zelle. So wird das Spike-Protein entweder verk\u00fcrzt oder es fusioniert mit Teilen anderer Proteine der Wirtszelle. In den meisten F\u00e4llen fehlt dem viralen Spike-Protein der wichtige \u201eMembran-Anker\u201c, der es auf der Zelloberfl\u00e4che festh\u00e4lt. Dort sollte es normalerweise den Zellen des Immunsystems pr\u00e4sentiert werden, sodass es zur Antik\u00f6rperbildung und der Aktivierung von T-Zellen kommen kann. Ohne den \u201eMembran-Anker\u201c wandert das Virus-Protein vom Muskelgewebe der Impfstelle am Oberarm in die Blutbahn und kann als l\u00f6sliches Spike-Varianten-Protein m\u00f6glicherweise auch Thrombosen ausl\u00f6sen.<\/p>\n\n\n\n

Janssen kannte Splei\u00df-Fehler schon vom Ebola-Impfstoff<\/h3>\n\n\n\n

Warum sind die Impfstoff-Entwickler dann den \u201eUmweg\u201c \u00fcber den Zellkern gegangen? \u201eWeil sie mit Impfstoffen auf DNA-Basis schon mehrere Jahre Erfahrung hatten und dieser Weg die schnellsten Ergebnisse versprach\u201c, sagt Marschalek. Der Leiter der Impfstoff-Entwicklung bei Janssen stellte ihm den Bauplan des Impfstoffs zur Verf\u00fcgung. Bei diesem Impfstoff traten Splei\u00df-Fehler nicht so h\u00e4ufig auf wie bei Astzrazeneca. \u201eDie Firma Janssen war bereits bei der Herstellung von Impfstoffen gegen das Ebola-Virus auf Splei\u00df-Fehler gesto\u00dfen\u201c, erkl\u00e4rt Marschalek. \u201eWenn man das Problem kennt, l\u00e4sst es sich leicht beheben.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Astrazeneca-Chef-Entwicklerin \u00bbnot amused\u00ab<\/h3>\n\n\n\n

Den Impfstoff von Astrazeneca musste Marschalek mit seinem Team selbst sequenzieren. Er konnte nach und nach die Stellen identifizieren, die die Splei\u00df-Fehler verursachen. \u201eEs war wie in einem Krimi\u201c, erinnert sich der Forscher. Im Juli, zwei Monate nach dem aufsehenerregenden Preprint, pr\u00e4sentierte er seine Ergebnisse im Jenner Institute in Oxford, das den Impfstoff entwickelt und Patent an die schwedische Firma Astrazeneca lizensiert hatte. Der Frankfurter Forscher erkl\u00e4rte in seinem Vortrag, wie es zu den Thrombosen kommen k\u00f6nnte: In der Blutbahn schwimmende Virus-Proteine binden an die Endothelzellen, die die Blutgef\u00e4\u00dfe auskleiden, \u00fcber das Protein ACE2. Das passiert etwa f\u00fcnf bis sechs Tage nach der Impfung. Bei Vektor-Impfstoffen bildet der K\u00f6rper sieben bis 14 Tage nach der Impfung die ersten Antik\u00f6rper. Sie werfen sich auf das an der Zellwand gebundene Virus-Protein wie Footballspieler auf den gegnerischen Spieler mit dem Ball. So kommt es zu Verklumpungen. Bei Menschen mit einer gesunden Immunantwort greifen allerdings neutralisierende Antik\u00f6rper ein, um die Entstehung einer Thrombose zu verhindern.<\/p>\n\n\n\n

Das erkl\u00e4rt, warum Thrombosen nur sehr selten nach Impfungen auftreten, n\u00e4mlich mit einer Wahrscheinlichkeit von 1:100.000. Das hei\u00dft, man h\u00e4tte diese Komplikation bei den Studien zur Zulassung des Impfstoffs nur bemerken k\u00f6nnen, wenn man eine viel h\u00f6here Zahl von Probanden getestet h\u00e4tte als gesetzlich vorgeschrieben. Die Chef-Entwicklerin bei Astrazeneca, Sara Gilbert, war dennoch \u201enot amused\u201c, als Marschalek seine Entdeckungen in Oxford vortrug.<\/p>\n\n\n\n

Als N\u00e4chstes will der Frankfurter Molekularbiologe seine Thrombose-Hypothese zusammen mit einem Kollegen aus Philadelphia experimentell \u00fcberpr\u00fcfen. Der Amerikaner arbeitet mit M\u00e4usen, die das humane ACE2-Protein exprimieren. Diese sollten Thrombosen entwickeln, wenn man ihnen die fehlerhaften Spike-Proteine zusammen mit Serum von Menschen injiziert, die Antik\u00f6rper gegen SARS-COV-2 gebildet haben. Das Preprint, das im Mai 2021 f\u00fcr so viel Aufsehen gesorgt hat, ist mittlerweile ausgearbeitet und soll demn\u00e4chst bei einer Fachzeitschrift zur Begutachtung eingereicht werden.<\/p>\n\n\n\n

Anne Hardy<\/em><\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Dieser Beitrag ist in der Ausgabe 5\/2021 (PDF)<\/a> des UniReport erschienen.<\/strong><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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