{"id":60813,"date":"2022-08-03T11:05:05","date_gmt":"2022-08-03T09:05:05","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=60813"},"modified":"2022-08-03T11:05:06","modified_gmt":"2022-08-03T09:05:06","slug":"antibiotika-aus-naturstoffen-neues-biosynthese-verfahren-entwickelt","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/antibiotika-aus-naturstoffen-neues-biosynthese-verfahren-entwickelt\/","title":{"rendered":"A New Biosynthesis Method Has Been Developed to Produce Antibiotics from Natural Substances"},"content":{"rendered":"

Die Ver\u00e4nderung von Wirkstoffen mit dem Element Fluor ist ein wichtiges Werkzeug in der modernen Medikamentenentwicklung. Nun ist es an der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt erstmals gelungen, ein in der Natur vorkommendes Antibiotikum durch gezieltes Bioengineering zu fluorieren. Mit Hilfe dieses Verfahrens kann eine ganze Stoffklasse von medizinisch relevanten Produkten aus der Natur ver\u00e4ndert werden \u2013 und verspricht somit ein gro\u00dfes Potenzial zur Herstellung neuer Antibiotika gegen resistente Keime und zur (Weiter-)Entwicklung anderer Medikamente. Das Startup-Unternehmen kez.biosolutions GmbH wird die Forschungsergebnisse in die Anwendung bringen (Nature Chemistry, DOI 10.1038\/s41557-022-00996-z).<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a>
Wissenschaftler der Goethe-Universit\u00e4t haben ein Enzym erzeugt, das \u00fcber mehrere nacheinander ausgef\u00fchrte Reaktionen fluorierte Antibiotika herstellen kann. Zur Veranschaulichung sind die unterschiedlichen Bereiche des Hybrids, die hierbei zusammenwirken, in verschiedenen Farben dargestellt. (Grafik: Grininger)<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Seit Jahrzehnten werden medizinische Wirkstoffe mit Fluor chemisch ver\u00e4ndert. Denn Fluor hat viele therapeutisch n\u00fctzliche Effekte: Es kann die Bindung des Wirkstoffs an das Zielmolek\u00fcl verbessern, den Wirkstoff leichter f\u00fcr den K\u00f6rper verf\u00fcgbar machen und seine Verweildauer im K\u00f6rper ver\u00e4ndern. Mittlerweile enthalten nahezu die H\u00e4lfte der von der US-amerikanischen Arzneimittelbeh\u00f6rde FDA zugelassenen Medikamente mit kleinen Wirkstoffmolek\u00fclen (bis ca. 100 Atome) mindestens ein gebundenes Fluoratom. Darunter befinden sich so unterschiedliche Medikamente wie Cholesterinsenker, Antidepressiva und Antibiotika.<\/p>\n\n\n\n

Komplexe Naturstoffe werden oftmals von Bakterien oder Pilzen hergestellt, um sich einen Wachstumsvorteil zu verschaffen. Eine M\u00f6glichkeit, um Naturstoffe zu Medikamenten zu entwickeln, ist ihre Modifikation mit einem oder mehreren Fluoratomen. Im Fall des Antibiotikums Erythromycin bringt das angeh\u00e4ngte Fluor entscheidende Vorteile: Das neue Erythromycin ist im K\u00f6rper einfacher verf\u00fcgbar und wirkt besser gegen Krankheitskeime, die eine Resistenz gegen Erythromycin entwickelt haben. Die synthetisch-chemischen Verfahren zur Einf\u00fchrung von Fluor in Naturstoffe sind sehr aufwendig und aufgrund der daf\u00fcr notwendigen Chemikalien und Reaktionsbedingungen oftmals \u201ebrachial\u201c, sagt Martin Grininger, Professor f\u00fcr Organische Chemie und Chemische Biologie an der Goethe-Universit\u00e4t. \u201eDas f\u00fchrt zum Beispiel dazu, dass man in der Auswahl der Position, an die das Fluor angef\u00fcgt werden soll, sehr eingeschr\u00e4nkt ist\u201c, f\u00fcgt er hinzu.<\/p>\n\n\n\n

Einem deutsch-amerikanischen Wissenschaftsteam um Prof. Martin \u00ad\u00adGrininger ist es jetzt gelungen, sich die Biosynthese eines Antibiotika-produzierenden Bakteriums zunutze zu machen. Hierbei wird das Fluoratom als Teil eines kleinen Substrats w\u00e4hrend der biologischen Synthese eines Makrolid-Antibiotikums eingebaut. \u201eWir schleusen die fluorierte Einheit w\u00e4hrend des Herstellungsprozesses ein, das ist effektiv und elegant\u201c, betont Grininger, \u201edenn es erlaubt die sehr flexible Positionierung des Fluors im Naturstoff, wodurch dessen Wirksamkeit beeinflusst werden kann.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Dazu f\u00fchrte das Team um die Frankfurter Projektleiter Dr. Alexander Rittner und Dr. Mirko Joppe aus Griningers Arbeitsgruppe eine Untereinheit des Enzyms namens Fetts\u00e4uresynthase in das bakterielle Protein ein. Das Enzym wirkt nat\u00fcrlicherweise an der Biosynthese von Fetten und Fetts\u00e4uren in M\u00e4usen mit. Die Fetts\u00e4uresynthase sei wenig w\u00e4hlerisch in der Verarbeitung der Vorprodukte, die auch f\u00fcr die Herstellung von Antibiotika in Bakterien wichtig sind, erkl\u00e4rt Rittner. Mit intelligentem Proteindesign gelang es dem Team, einen Teil des M\u00e4useenzyms in den entsprechenden Biosyntheseweg des Antibiotikums zu integrieren. Rittner: \u201eDas Spannende ist, dass wir mit dem Erythromycin einen Vertreter einer ungeheuer gro\u00dfen Stoffklasse fluorieren konnten, den sogenannten Polyketiden. Es sind rund 10.000 Polyketide bekannt, und viele werden als Naturstoffmedikamente wie zum Beispiel als Antibiotika, Immunsuppressiva oder Krebsmittel genutzt. Unser neues Verfahren hat daher ein riesiges Potenzial zur chemischen Optimierung dieser Naturstoffgruppe \u2013 bei den Antibiotika vor allem die \u00dcberwindung von Resistenzen.\u201c Um dieses Potenzial zu heben, gr\u00fcndete Dr. Alexander Rittner das Startup-Unternehmen kez.biosolutions GmbH.<\/p>\n\n\n\n

Prof. Martin Grininger forscht bereits seit einigen Jahren an der ma\u00dfgeschneiderten Biosynthese von Polyketiden: \u201eDie erfolgreiche Fluorierung eines Makrolid-Antibiotikums ist ein Durchbruch, f\u00fcr den wir viel getan haben und auf den ich jetzt sehr stolz bin. Gleichzeitig ist es ein Aufbruch: Wir arbeiten bereits daran, die antibiotische Wirkung verschiedener fluorierter Erythromycin-Verbindungen und weiterer fluorierter Polyketide zu testen und werden die neue Technologie auf weitere Fluormotive ausweiten. Dabei werden wir auch die erfolgreiche Zusammenarbeit mit Prof. David Sherman und seinem Team an der University of Michigan fortsetzen.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Die Suche nach Resistenzen-\u00fcberwindenden Medikamenten ist eine Daueraufgabe, denn \u2013 abh\u00e4ngig von der H\u00e4ufigkeit des Einsatzes \u2013 ist es ganz normal, dass sich fr\u00fcher oder sp\u00e4ter Resistenzen bildeten. Vor diesem Hintergrund versteht Dr. Mirko Joppe seine Arbeit auch als gesellschaftlichen Auftrag. \u201eDie Forschung an Antibiotika ist aus verschiedenen Gr\u00fcnden wirtschaftlich nicht lukrativ. Es ist daher die Aufgabe der Universit\u00e4ten diese L\u00fccke zu f\u00fcllen, um gemeinsam mit Pharmaunternehmen neue Antibiotika zu entwickeln. Unsere Technologie kann einfach und schnell neue Antibiotika generieren und bietet nun ideale Ankn\u00fcpfungspunkte f\u00fcr Projekte mit industriellen Partnern\u201c.<\/p>\n\n\n\n

Die beschriebenen Forschungsarbeiten an Polyketiden wurden durch die Volkswagen-Stiftung im Rahmen einer Lichtenberg-Professur, durch den LOEWE-Schwerpunkt MegaSyn des Hessischen Wissenschaftsministeriums und durch das National Institute of Health (USA) unterst\u00fctzt.<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Publikation: <\/strong>Alexander Rittner, Mirko Joppe, Jennifer J. Schmidt, Lara Maria Mayer, Simon Reiners, Elia Heid, Dietmar Herzberg, David H. Sherman, Martin Grininger: Chemoenzymatic synthesis of fluorinated polyketides<\/strong>. Nature Chemistry (2022) https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41557-022-00996-z<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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