{"id":66390,"date":"2022-12-13T10:46:55","date_gmt":"2022-12-13T09:46:55","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=66390"},"modified":"2022-12-15T13:51:33","modified_gmt":"2022-12-15T12:51:33","slug":"von-fliessbandforschung-und-einzelkaempfern","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/von-fliessbandforschung-und-einzelkaempfern\/","title":{"rendered":"Of assembly line research and lone wolves"},"content":{"rendered":"<p><em>Prof. Harald Schwalbe leitete ein internationales Konsortium zur Forschung an SARS-CoV-2. Jetzt wurde es trotz seiner guten Ergebnisse aufgel\u00f6st \u2013 damit aus Substanzkandidaten Wirkstoffe werden k\u00f6nnen.<\/em><\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>UniReport: Herr Prof. Schwalbe, als Deutschland im M\u00e4rz 2020 wegen des Corona-Lockdowns stillstand, starteten Sie ein gro\u00dfes Forschungsprojekt zu SARS-CoV-2 und riefen das COVID-19-NMRKonsortium ins Leben. Die zwischenzeitlich rund 240 beteiligten Forscherinnen und Forscher aus 18 L\u00e4ndern wollten mit Hilfe der Kernspin-Resonanz-Spektroskopie (NMR) Strukturen des Virus aufkl\u00e4ren und damit bestimmen, wie Atome und Molek\u00fcle in den Proteinen und im RNA-Erbgut des Virus angeordnet sind. Warum ist es wichtig, das zu wissen? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image alignleft size-full is-resized\"><a href=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/beitragsbild_Schwalbe_Harald_PhotoLecher_K.jpg\"><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/beitragsbild_Schwalbe_Harald_PhotoLecher_K.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-54168\" width=\"272\" height=\"188\" srcset=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/beitragsbild_Schwalbe_Harald_PhotoLecher_K.jpg 650w, https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/beitragsbild_Schwalbe_Harald_PhotoLecher_K-300x208.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 272px) 100vw, 272px\" \/><\/a><figcaption class=\"wp-element-caption\">Prof. Dr. Harald Schwalbe, Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt (Foto: J\u00fcrgen Lecher f\u00fcr Goethe-Universit\u00e4t)<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n<p>Harald Schwalbe: Wenn man die Struktur des Erregers in allen Details kennt, kann man versuchen, sehr gezielt Molek\u00fcle zu finden, die an entscheidenden Stellen der SARS-CoV-2-Proteine oder der Virusgenom-RNA binden und dadurch die Vermehrung des Virus stoppen. Das Virus ist vergleichsweise klein: Es hat nur 27 Proteine und 15 relevante RNA-Abschnitte, die das Infektionsgeschehen steuern. Unser Konsortium hatte sich vorgenommen, zun\u00e4chst die RNAs sowie die Proteine aufzureinigen und ihre Strukturen \u00fcber NMR zu bestimmen und dann Substanzbanken kleiner Molek\u00fcle danach zu durchsuchen, welche von ihnen an welche Substrukturen der viralen RNAs oder Proteine binden. <\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>As soon as the pandemic hit, researchers worldwide started working intensively on SARS-CoV-2. However, their desire for rapid successes in drug development led most of them to focus on important proteins such as the spike protein or an enzyme called main protease, which is central to the maturation of virus particles in the cell and against which the drug Paxlovir was successfully developed. Why did you want to examine all RNAs and all proteins at once in the consortium? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>Since the beginning of 2022, a total of 2,781 SARS-CoV-2 proteins and more than 60 RNA-protein complexes have been structurally characterized worldwide, mostly using crystallography or high-resolution cryo-electron tomography. That notwithstanding, a tremendous amount of this data is in fact redundant: 900 of the studies focused on the spike protein and 500 on the main protease. In setting up the NMR consortium, not only did we want to avoid such redundancy. We were also able to standardize the preparation of RNAs and viruses in laboratories worldwide, as a result of which the quality of the data and the comparability of the data sets are much higher than if each lab did more or less the same, with slight aberrations. Compared to cryo-electron tomography and crystallography, another advantage of NMR is that it can be used to characterize proteins that dynamically assume different structures. RNA structures in particular, which the virus uses to control its replication, can only be imaged using NMR. And RNA research is precisely what we here in Frankfurt specialize in: since 2000, we have been working in collaborative research centers to study RNAs. The subject of mRNA, which used to be considered niche research, is now on everyone's lips.<\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>Has the COVID-19-NMR consortium achieved its goals? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>Ja, heute habe wir 22 Proteine der 27 SARS-CoV-2-Proteine \u2013 f\u00fcnf hatten wir von vorneherein aus technischen Gr\u00fcnden ausgeschlossen \u2013 und alle RNA-Steuerungselemente zug\u00e4nglich gemacht. Au\u00dferdem haben wir eine ganze Reihe an kleinen Molek\u00fclen als potenzielle Bindungspartner identifiziert. Viele Kolleginnen und Kollegen haben gesagt: \u201eAber wir wissen doch, dass das Virus \u00fcber das Spike-Protein in die Zelle eindringt, und dass die Blockade der Hauptprotease die Virusvermehrung stoppt. Warum fokussiert Ihr Euch nicht auf diese und die wenigen anderen Proteine, die f\u00fcr die Virusinfektion relevant sind?\u201c Wir haben dagegengehalten, dass wir bislang nicht verstehen, warum zum Beispiel SARSCoV- 2 jetzt weltweit ein viel gr\u00f6\u00dferes Problem ist, als es SARS-CoV vor einigen Jahren war. Und dass als N\u00e4chstes vielleicht ein Virus namens SARS-CoV-3 kommt. Wir waren daher \u00fcberzeugt, dass es sich lohnt, SARS-CoV-2 so genau wie m\u00f6glich anzuschauen. Denn welche Proteine und RNASteuerelemente bei k\u00fcnftigen Mutationen oder neuen, \u00e4hnlichen Virusarten relevant sein werden, wissen wir heute noch nicht.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-full is-resized\"><a href=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_SARSCoV2_RNA_Strukturen_Figure-1-SL_scheme_lzw.jpg\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_SARSCoV2_RNA_Strukturen_Figure-1-SL_scheme_lzw.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-66405\" width=\"840\" height=\"317\" srcset=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_SARSCoV2_RNA_Strukturen_Figure-1-SL_scheme_lzw.jpg 750w, https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_SARSCoV2_RNA_Strukturen_Figure-1-SL_scheme_lzw-300x113.jpg 300w, https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_SARSCoV2_RNA_Strukturen_Figure-1-SL_scheme_lzw-18x7.jpg 18w\" sizes=\"(max-width: 840px) 100vw, 840px\" \/><\/a><figcaption class=\"wp-element-caption\">Die virale RNA bildet\nr\u00e4umliche Strukturen,\nwelche die Vervielf\u00e4ltigung\ndes Virus in der\nZelle steuern. Die\nregulatorischen\nRNA-Elemente sind Teil\nvon Regionen, die nicht\nf\u00fcr Proteine kodieren\n(schwarz) oder die f\u00fcr\nProteine kodieren\n(orange).<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>When you started in 2020, tough contact restrictions were still in place. How can you conduct research under such circumstances? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>Wir haben in drei Schichten rund um die Uhr gearbeitet: Montagmorgen um 7.30 Uhr haben die ersten beiden Forschenden im Labor angefangen, gearbeitet bis 14.00 Uhr und dann das Labor desinfiziert. Um 14.30 Uhr kam die zweite Schicht rein bis 22.00 Uhr, dann wurde wieder desinfiziert und anschlie\u00dfend startete die Nachtschicht. Mit 30 Leuten konnten wir so alle zwei Wochen vier neue RNA-Proben sauber herstellen, die dann im NMR-Spektrometer vermessen wurden, von anderen in einem zweiten Schichtverfahren. Die NMR-Daten wurden dann in weltweiten Teams digital analysiert. Das war ein Arbeiten wie am Flie\u00dfband und hat wegen unseres standardisierten Vorgehens hohe Anforderung an die Disziplin gestellt. Funktionieren konnte das nur, weil alle im Team hier in Frankfurt und bei unseren Partnern in Darmstadt extrem motiviert waren. Doch es war auch die Zeit, wo die Alternative darin bestand, zu Hause zu sitzen und s\u00e4mtliche Netflix-Serien durchzuschauen. Alle, die ich gefragt habe, waren total dankbar, dass sie arbeiten konnten und haben auch die ethische Verantwortung gesp\u00fcrt.<\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>Although it was very successful, the consortium has now been disbanded. Why? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>A new phase is beginning: we are no longer working on all proteins and RNAs at the same time, but focusing on individual proteins or RNA segments instead. Such work no longer requires a large group. We have made the consortium's entire work accessible to all global research groups as open source on the webpage www.covid19-nmr.de, and continue to build on this knowledge. Together with our cooperation partners in Marburg and Munich as well as our partners from industry, we have succeeded in Frankfurt to synthesize two molecules that very successfully inhibit the replication of SARS-CoV-2 in cell culture. We have patented these compounds so they may one day become antiviral drugs that a company can produce and sell. If the substances should ever enter clinical research, the clinical approval phases in patients will have to be financed \u2013 requiring a lot of money, which only someone who can make a profit from a finished drug will invest.<\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>So, we actually need small groups and \u201cscientific lone wolves\u201d just as much as publishing consortia in open source? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>Ja, und das betrifft nicht nur Patente und die Entwicklung von Wirkstoffen, sondern auch die wissenschaftliche Karrie- re. Vor allem in der Grundlagenforschung sind Publikationen mit m\u00f6glichst wenig Autoren wichtig, damit jemand zeigen kann: Das habe ich erreicht, das qualifiziert mich zum Beispiel f\u00fcr eine Professur. Auf der anderen Seite gibt es aber auch die gro\u00dfen gesellschaftlichen Herausforderungen, wo wir als Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sozusagen kampagnenf\u00e4hig sein und eine ganze andere Art von Forschung machen m\u00fcssen, arbeitsteilig und standardisiert. Hier m\u00fcssen wir in Deutschland noch schneller werden, um Ressourcen kurzfristig b\u00fcndeln zu k\u00f6nnen. Dabei sehe ich die Art, wie gro\u00dfe gesellschaftliche Herausforderungen identifiziert werden, durchaus kritisch. Die entsprechenden Forschungsfelder erhalten \u00fcppige Finanzierungen, wohinter auch viel Lobbying steckt. Das f\u00fchrt zu Fehlentscheidungen der politischen Entscheidungstr\u00e4ger, die Virologie Jahrzehnte lang als wenig relevant einstuften.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-full is-resized\"><a href=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_Hengesbach_Schlund_NMR_c_UweDettmar.jpg\"><img decoding=\"async\" src=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_Hengesbach_Schlund_NMR_c_UweDettmar.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-66404\" width=\"840\" height=\"582\" srcset=\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_Hengesbach_Schlund_NMR_c_UweDettmar.jpg 650w, https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_Hengesbach_Schlund_NMR_c_UweDettmar-300x208.jpg 300w, https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2022\/12\/beitragsbild_Hengesbach_Schlund_NMR_c_UweDettmar-18x12.jpg 18w\" sizes=\"(max-width: 840px) 100vw, 840px\" \/><\/a><figcaption class=\"wp-element-caption\">Gro\u00dfe Ger\u00e4te f\u00fcr die Forschung an kleinsten Molek\u00fclen: Dr. Martin Hengesbach (links) und Dr. Andreas Schlundt habe mithilfe eines Kernspinresonanz-Spektrometers an der Goethe-Universit\u00e4t unter anderem Proteinstrukturen von SARS-CoV-2-Proteinen bestimmt. Foto: Dettmar<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n<div style=\"height:20px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><strong><em>What will happen next? <\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>First of all, we are grateful for having had the ability to experience within the NRM consortium a previously unknown international sense of solidarity among the scientific community in the context of the coronavirus. Given that Europe\u2019s borders have been closed, this is not a matter of course. There are many areas where we as scientists have delivered outstanding results, even if we are still a long way from achieving our goal. After all, we are only now in a position to develop targeted antiviral drugs \u2013 which incidentally is precisely what we are doing as part of a lead project run by the Federal Agency for Disruptive Innovation, where we are developing antiviral innovative agents against SARS-CoV-2 RNA together with our Goethe University colleague Prof. Sandra Ciesek as well as many other colleagues from Marburg and Munich.<\/p>\n\n\n\n<div style=\"height:35px\" aria-hidden=\"true\" class=\"wp-block-spacer\"><\/div>\n\n\n\n<p><em>Die Fragen stellte Markus Bernards.<\/em><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Prof. Harald Schwalbe leitete ein internationales Konsortium zur Forschung an SARS-CoV-2. Jetzt wurde es trotz seiner guten Ergebnisse aufgel\u00f6st \u2013 damit aus Substanzkandidaten Wirkstoffe werden k\u00f6nnen. 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