{"id":67933,"date":"2023-02-17T09:40:24","date_gmt":"2023-02-17T08:40:24","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=67933"},"modified":"2023-02-17T10:15:06","modified_gmt":"2023-02-17T09:15:06","slug":"leberkrebs-forschung-eisentod-von-zellen-koennte-schluessel-fuer-neuartige-kombinationstherapien-sein","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/leberkrebs-forschung-eisentod-von-zellen-koennte-schluessel-fuer-neuartige-kombinationstherapien-sein\/","title":{"rendered":"Liver cancer research: Iron death of cells could be the key to novel combination therapies"},"content":{"rendered":"

Der Eisentod (Ferroptose) ist eine Form des gesteuerten Zellsterbens, mit dem der K\u00f6rper kranke, defekte oder \u00fcberfl\u00fcssige Zellen abt\u00f6tet. Dieser Prozess l\u00e4sst sich nutzen, um die Wirkung einer Immuntherapie gegen Leberkrebs zu verst\u00e4rken. Dies haben jetzt Forschende des Georg-Speyer-Hauses, des Universit\u00e4tsklinikums Frankfurt und der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt bei M\u00e4usen zeigen k\u00f6nnen, die an Leberkrebs erkrankt waren. Die Kombinationstherapie wirkte auch gegen Darmkrebsmetastasen, die sich in der Leber angesiedelt hatten.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/a>
Das lichtmikroskopische Bild zeigt die Leber einer kranken Maus, in der sich viele Tumoren gebildet haben. Die Tumoren sind etwas dunkler gef\u00e4rbt und grenzen sich rund vom gesunden Gewebe ab (H\u00e4matoxylin-Eosin-F\u00e4rbung). Die neue Triple-Therapie reduzierte diese Tumoren sehr deutlich. Gr\u00f6\u00dfere, wei\u00dfe Stellen: Artefakte durch die Herstellung des Pr\u00e4parats, dunkle Punkte: Zellkerne. Bild: Fabian Finkelmeier, Universit\u00e4tsklinikum Frankfurt.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Vor zehn Jahren wurde eine neue Form des gesteuerten Zelltods entdeckt, der Eisentod, wissenschaftlich: Ferroptose. Anders als bei einer schon lange bekannten Form des programmierten Zelltods, der Apoptose, nimmt die Zelle bei der Ferroptose gr\u00f6\u00dfere Mengen an Eisen auf. Das Eisen wird in der Zelle verstoffwechselt und f\u00fchrt schlie\u00dflich zur Zerst\u00f6rung der Zellmembranen. Solchen Formen des Zelltods sind wichtige Steuerungselemente des K\u00f6rpers etwa bei Entwicklungsprozessen und der Eliminierung defekter oder entarteter Zellen.<\/p>\n\n\n\n

Zur Bek\u00e4mpfung von Krebs haben sich seit einigen Jahren Immuntherapien als Behandlungsoption etabliert, bei denen das k\u00f6rpereigene Abwehrsystem dazu stimuliert wird, gegen Krebszellen vorzugehen. Eine Reihe dieser Immuntherapien setzt dabei erfolgreich an Schl\u00fcsselstellen des Immunsystems an, sogenannten Checkpoints, an denen das Immunsystem ausgebremst wird.<\/p>\n\n\n\n

Immun-Checkpoints sind eine Art \u201eAus-Schalter\u201c an der Oberfl\u00e4che tumorbek\u00e4mpfender Immunzellen, so genannter T-Zellen, mit denen sich deren Aktivit\u00e4t herunterregulieren l\u00e4sst. Bedient wird dieser \u201eAus-Schalter\u201c durch bestimmten \u201eSchl\u00fcssel-\u201cProteine. Viele Tumoren bilden solche \u201eSchl\u00fcssel\u201c-Proteine, um sich vor Angriffen durch die T-Zellen zu sch\u00fctzen. Daher sind bei einigen Krebsarten medikament\u00f6se Blockaden des \u201eAus-Schalters\u201c, also Immun-Checkpoint-Blockaden, inzwischen Teil der Standardtherapie. Bei anderen Krebsarten wie zum Beispiel Leberkrebs ist das Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade leider gering.<\/p>\n\n\n\n

Forschende des Georg-Speyer-Hauses haben gemeinsam mit dem Universit\u00e4tsklinikum Frankfurt und der Goethe-Universit\u00e4t jetzt an M\u00e4usen, die an Darmkrebs erkrankt waren, beobachtet, dass eine Substanz zur Ausl\u00f6sung der Ferroptose zur Aktivierung bestimmter Immunzellen (T-Zellen) f\u00fchrt. Solche T-Zellen k\u00f6nnen Krebszellen gezielt t\u00f6ten.<\/p>\n\n\n\n

Das Problem: Die Aktivit\u00e4t der T-Zellen wurde durch zwei unabh\u00e4ngige Mechanismen sofort wieder gestoppt: Zum einen bildeten die Krebszellen ein \u201eSchl\u00fcssel\u201c-Protein zur Bedienung des \u201eAus-Schalters\u201c von T-Zellen (den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-L1). Zum andern traten weitere Zellen des Immunsystems auf den Plan, deren Aufgabe es ebenfalls ist, eine Immunantwort des K\u00f6rpers zu bremsen, sogenannte Myeloide Suppressor-Zellen.<\/p>\n\n\n\n

Verabreichten die Forschenden den erkrankten M\u00e4usen jedoch eine Dreierkombination aus einem Ferroptose-Aktivator, einem Immun-Checkpoint-Blocker und einer Substanz, die verhindert, dass Myeloide Suppressorzellen angelockt werden, so wurde das Wachstum der Lebertumoren deutlich reduziert.<\/p>\n\n\n\n

In weiteren Tests an M\u00e4usen stellen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fest, dass die Kombinationstherapie auch die Zahl Lebermetastasen reduzieren konnte, die von einem streuenden Darmtumor stammten. Der Darmtumor selber sprach allerdings nicht auf die Kombinationstherapie an.<\/p>\n\n\n\n

Prof. Fabian Finkelmeier, einer der beiden Erstautoren der Studie, meint: \u201eOffenbar ist die Kombinationstherapie von der Mikroumgebung der Leber abh\u00e4ngig und h\u00e4ngt nicht vom Ursprung des Krebses ab. Dies deutet darauf hin, dass unsere Kombinationstherapie bei Lebermetastasen jeder Krebsart wirksam sein k\u00f6nnte.\u201d<\/p>\n\n\n\n

Dr. Claire Conche, die zweite Erstautorin, erkl\u00e4rt: \u201cMit dieser neuen Kombinationstherapie greifen wir das Immunsystem von drei Seiten an. Zun\u00e4chst machen wir die tumorbek\u00e4mpfenden T-Zellen reaktiv gegen\u00fcber den Tumorzellen. Dann beseitigen wir die Hindernisse, denen die tumorbek\u00e4mpfenden T-Zellen gegen\u00fcberstehen: die Suppressionszellen und die Abschirmung durch PD-L1.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Prof. Florian Greten, Direktor des Georg-Speyer-Hauses und Sprecher des LOEWE-Zentrums Frankfurt Cancer Institute, sagt: \u201cDie Studie unterstreicht die entscheidende Rolle des Tumormikromilieus in der Krebstherapie. Wir haben uns hier auf das Immunkompartiment des Tumormikromilieus fokussiert und darauf, wie man das Immunsystem in Richtung einer starken Anti-Tumor-Antwort modulieren kann. Unsere Daten in pr\u00e4klinischen Modellen sind ermutigend f\u00fcr die Verbesserung der Immuntherapie-Optionen f\u00fcr Betroffene mit hepatozellul\u00e4rem Karzinom und Lebermetastasen.\u201d<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Publikation: <\/strong>Claire Conche, Fabian Finkelmeier, Marina Pe\u0161i\u0107, Adele M Nicolas, Tim W. B\u00f6ttger, Kilian B. Kennel, Dominic Denk, Fatih Ceteci, Kathleen Mohs, Esther Engel, \u00d6zge Canli, Yasamin Dabiri, Kai-Henrik Peiffer, Stefan Zeuzem, Gabriela Salinas, Thomas Longerich, Huan Yang, Florian R. Greten: Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade.<\/strong> Gut (2022) http:\/\/dx.doi.org\/10.1136\/gutjnl-2022-327909<\/a><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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