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Das menschliche Erbgut besitzt rund 20 000 Gene, die als Anleitungen zum Bau von Eiwei\u00dfen dienen. Dies steht im \u00fcberraschenden Widerspruch zu den 100\u2009000 Proteinen, die tats\u00e4chlich in unseren Zellen gebildet werden. Wie die Zelle dies bewerkstelligt, erforscht Michaela M\u00fcller-McNicoll.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n
Eiwei\u00dfe \u2013 fachsprachlich Proteine genannt \u2013 sind die \u00bbArbeitstiere\u00ab der Zelle: Sie werden f\u00fcr fast alle Aufgaben vom Stoffumsatz \u00fcber den Aufbau von Zellbausteinen bis hin zur Bildung der verschiedensten Strukturen und die Energiegewinnung ben\u00f6tigt. Kein Wunder, dass sich in einer Zelle eine enorme Vielfalt von Proteinen tummelt. Ihre Bauanleitung ist in Form von Genen im Erbgut verschl\u00fcsselt. Allerdings gibt es beim Menschen und auch bei vielen anderen Lebewesen deutlich mehr Proteine als Gene. Um diese Vielfalt zu erzeugen, kommt ein Vorgang zum Einsatz, der als alternatives Splei\u00dfen bezeichnet wird. Er macht sich zunutze, dass Gene modular aufgebaut sind: Sie enthalten Abschnitte, die tats\u00e4chlich in Teile des Proteins umgesetzt werden \u2013 die Exons \u2013 und solche, die im Protein nicht mehr enthalten sind \u2013 die Introns. Exons kodieren oft f\u00fcr einen Bereich eines Proteins, der als Dom\u00e4ne bezeichnet wird und eine bestimmte Funktion im Protein \u00fcbernimmt. Beim Splei\u00dfen k\u00f6nnen die Exons unterschiedlich kombiniert werden, sodass aus derselben Vorlage verschiedene Baupl\u00e4ne f\u00fcr die Proteinproduktion entstehen. Michaela M\u00fcller-McNicoll, die als Professorin am Institut f\u00fcr Molekulare Biowissenschaften der Goethe-Universit\u00e4t die Regulation des alternativen Splei\u00dfens erforscht, erkl\u00e4rt: \u00bbBeim Splei\u00dfen trifft die Zelle eine Auswahl, welche Bereiche eines Gens in einer reifen RNA enthalten sein sollen. Dadurch wird die Funktion eines Proteins moduliert oder auch komplett ver\u00e4ndert.\u00ab So k\u00f6nnen sich zwei Splei\u00dfvarianten etwa darin unterscheiden, ob sie eine bestimmte Dom\u00e4ne zur Bindung an andere Proteine besitzen oder nicht, oder ob sie im Zell\u00adinneren verbleiben oder in die Zellh\u00fclle eingebaut werden.<\/p>\n\n\n\n
\u00bbDie Entscheidung, welche Exons sp\u00e4ter im Protein verbleiben, f\u00e4llt bereits, w\u00e4hrend das Gen im Zellkern abgelesen wird\u00ab, sagt M\u00fcller-McNicoll. Beim Ablesen, der sogenannten Trans\u00adkription, entsteht die Boten-RNA, auch mRNA oder Transkript genannt. Das Transkript wird nach dem Splei\u00dfen und weiteren Reifeprozessen aus dem Zellkern in den Innenbereich der Zelle (Zellplasma) transportiert. Hier dient das Trans\u00adkript den Ribosomen als Bauplan f\u00fcr die Herstellung eines Proteins.<\/p>\n\n\n\n
\u00bbMich interessiert, welche Rolle die sub\u00adzellul\u00e4re Architektur der Zelle bei den Splei\u00dfentscheidungen spielt\u00ab, beschreibt M\u00fcller-\u00adMcNicoll ihr Forschungsfeld. Den Begriff \u00bbsubzellul\u00e4re Architektur\u00ab verdeutlicht sie mit einem Bild: \u00bbEine Zelle kann man sich wie ein Haus mit verschiedenen Zimmern vorstellen. Wie diese Zimmer hat eine Zelle verschiedene Abteilungen oder Organellen, etwa den Zellkern mit dem Erbgut als Kommandozentrale, die Mitochondrien f\u00fcr die Energieversorgung und Ribosomen f\u00fcr die Proteinproduktion. Neben statischer Architektur wie Biomembranen oder Poren, durch die ein geregelter Stoffaustausch stattfinden kann, besitzt eine Zelle auch dynamische Architekturelemente, die sich bilden oder unter ver\u00e4nderten Umst\u00e4nden auch wieder abbauen. \u00c4hnlich wie durch verschiebbare Raumteiler k\u00f6nnen Proteine, die f\u00fcr Splei\u00dfentscheidungen wichtig sind, r\u00e4umlich von der mRNA abgetrennt werden und bei Bedarf wieder frei\u00adgelassen werden. Solche dynamischen Architekturelemente der Zelle, die regulatorische Funktionen aus\u00fcben, stehen im Mittelpunkt von M\u00fcller-McNicolls Forschung.<\/p>\n\n\n\n
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Proteingruppe mit vielf\u00e4ltigen Aufgaben<\/h4>\n\n\n\n
Die \u00bbLiebe\u00ab zur RNA \u2013 wie sie selbst sagt \u2013 hat M\u00fcller-McNicoll bereits in ihrer Doktorarbeit an der kanadischen Laval University entdeckt \u2013 damals noch am Parasiten Leishmania, der die Tropenkrankheit Leishmaniose verursacht. \u00bbLeishmania hat eine besonders faszinierende Genregulation\u00ab, wei\u00df die Forscherin. \u00bbAnders als die meisten anderen Organismen wird nicht die Transkription reguliert, sondern alle Vorg\u00e4nge, die sich anschlie\u00dfen \u2013 angefangen von der Stabilit\u00e4t der Transkripte, \u00fcber das Splei\u00dfen bis zur Proteinherstellung an den Ribosomen, der Translation.\u00ab In ihrer anschlie\u00dfenden Postdoktorandenzeit wollte M\u00fcller-McNicoll allerdings das Modellsystem wechseln. \u00bbWenn man mit einem so exotischen Modellsystem wie Leishmania arbeitet, muss man alle Techniken und molekularen Werkzeuge selbst entwickeln\u00ab, erinnert sich die RNA-Forscherin. Der Wechsel zu einem Wirbeltier wie Maus oder Mensch als Modellsystem er\u00f6ffne dagegen viel mehr M\u00f6glichkeiten, weil es eine F\u00fclle bereits etablierter Techniken gibt. In der Gruppe von Karla Neu\u00adgebauer am Max-Planck-Institut f\u00fcr molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden wurde die Nachwuchsforscherin f\u00fcndig. \u00bbDort habe ich begonnen, das alternative Splei\u00dfen in menschlichen Zellen zu untersuchen.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
Im Fokus stand bald weniger die RNA als die RNA-bindenden Proteine, die das alternative Splei\u00dfen managen. Von diesen sogenannten SR-Proteinen gibt es viele Varianten, die sich im Aufbau stark \u00e4hneln und die gemeinsam an vielf\u00e4ltigen Aufgaben beteiligt sind. Neben dem alternativen Splei\u00dfen geh\u00f6ren der Export der fertig gesplei\u00dften Transkripte aus dem Zellkern dazu und selbst die Translation, die au\u00dferhalb des Zellkerns abl\u00e4uft. Dabei \u00fcbernehmen meist mehrere SR-Proteinvarianten die gleiche Aufgabe. Das ist biologisch durchaus sinnvoll, wie M\u00fcller-McNicoll ausf\u00fchrt: \u00bbGenregulation muss robust sein, deshalb ist es gut, wenn ein Protein einspringen kann, sobald ein anderes ausf\u00e4llt. Manche SR-Proteine scheinen aber zus\u00e4tzliche Dom\u00e4nen f\u00fcr weitere Funktionen zu besitzen, die noch wenig erforscht sind.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
SR-Proteine sind lebenswichtig. Das sieht man auch daran, dass so gut wie keine Mutationen bekannt sind. \u00bbEin Funktionsverlust in den Proteinen f\u00fchrt wahrscheinlich in den meisten F\u00e4llen zum Tod des Organismus\u00ab, so die Forscherin. Werden die SR-Proteine dagegen aufgrund von Fehlsteuerungen vermehrt produziert, entstehe h\u00e4ufig Krebs, weil \u00bballe Entscheidungen des alternativen Splei\u00dfens ver\u00e4ndert werden\u00ab.<\/p>\n\n\n\n
Schnelle Anpassung an Stress<\/h4>\n\n\n\n
SR-Proteine beeinflussen allerdings nicht nur, welche Proteinvarianten ausgehend von einem Gen gebildet werden. Sie k\u00f6nnen auch verhindern, dass bestimmte Proteine \u00fcberhaupt gebildet werden, etwa indem sie daf\u00fcr sorgen, dass bestimmte Transkripte abgebaut werden, bevor sie in Proteine umgesetzt werden k\u00f6nnen. Oder sie verhindern, dass die Transkripte den Zellkern verlassen. \u00bbWir wissen, dass die SR-Proteine zwischen dem Zellkern und dem Zellplasma hin- und herwandern k\u00f6nnen\u00ab, so M\u00fcller-McNicoll. \u00bbDa dieses sogenannte Shutteln an- und abgeschaltet werden kann, l\u00e4sst es sich als regulatorisches Signal nutzen.\u00ab So konnten die Frankfurter Forscherinnen und Forscher zeigen, dass sich das Shutteln w\u00e4hrend der Entwicklung von Zellen ver\u00e4ndert. In ausdifferenzierten Zellen, also solchen, die bereits den Weg zu einem bestimmten Zelltyp wie Lungen- oder Hautzelle eingeschlagen haben, fand kein Shutteln der SR-Proteine mehr statt. \u00bbDie Transkripte, die normalerweise von ihnen aus dem Zellkern \u00adheraustransportiert werden, bleiben dann im Zellkern. So kann eine schnelle Entscheidung zur Differenzierung getroffen werden\u00ab, erkl\u00e4rt die Forscherin.<\/p>\n\n\n\n
W\u00e4hrend sich M\u00fcller-McNicoll anfangs auf einzelne SR-Proteine konzentrierte, m\u00f6chte sie heute \u00fcberordnete Fragen beantworten: \u00bbEs ist mir wichtig, das gro\u00dfe Ganze im Blick zu behalten. Es gibt im Zellkern viele abgegrenzte Bereiche, in denen unterschiedliche Proteine auf ihren Einsatz warten. Sie funktionieren dort als Gruppe und bilden Funktionseinheiten, die wir in den Mittelpunkt unserer Forschung \u00adstellen. SR-Proteine befinden sich zum Beispiel in Nuclear Speckles \u2013 oder Kernsprenkeln. Nur bei Bedarf \u2013 also wenn die Entscheidung getroffen wurde, ein bestimmtes Exon zu splei\u00dfen \u2013 werden die SR-Proteine freigesetzt. Dadurch ist eine schnelle Reaktion auf eine Ver\u00e4nderung der Umwelt\u00adbedingungen m\u00f6glich.<\/p>\n\n\n\n
M\u00fcller-McNicolls Team untersucht diese Schnellreaktion am Beispiel von Sauerstoffmangel, der f\u00fcr Zellen einen erheblichen Stressfaktor darstellt. \u00bbWir sehen hier eine gro\u00dfe Dynamik beim Auf- und Abbau der Nuclear Speckles und der Freisetzung von SR-Proteinen, die wichtig ist f\u00fcr den Anpassungsprozess\u00ab, fasst die Gruppenleiterin zusammen. Mit diesen Ergebnissen plant sie mit Forschenden zusammenzuarbeiten, die Erkrankungen untersuchen, bei denen Sauerstoffmangel eine wichtige Rolle spielt wie kardiovaskul\u00e4re Erkrankungen. \u00bbWir haben die Methodenvielfalt, um grund\u00adlegende Mechanismen aufzukl\u00e4ren, kardiovaskul\u00e4re Wissenschafts\u00adteams erproben sie in krankheits\u00adrelevanten Testsystemen, etwa in Form organ\u00e4hnlicher Zellkulturen oder M\u00e4usen mit entsprechenden Krankheitsbildern. So k\u00f6nnen wir gegenseitig von unseren Ergebnissen profitieren.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
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Engagement im Forschungsverbund<\/h4>\n\n\n\n
Zwar seien SR-Proteine nicht leicht zu erforschen, doch die Arbeit lohne sich, ist M\u00fcller-McNicoll \u00fcberzeugt. Weil sich die Nuclear Speckles nicht aus dem Zellkern isolieren lassen, m\u00fcssen andere Wege zur Erforschung gefunden werden. Die Frankfurterin setzt unter anderem auf ultrahochaufl\u00f6sende Mikroskopie-Verfahren. Daf\u00fcr kooperiert sie mit der Gruppe um Mike Heilemann vom Institut f\u00fcr physikalische Chemie (siehe Seite 68). \u00bbUm ein besseres mechanistisches Verst\u00e4ndnis der Kompartimente zu bekommen, arbeiten wir au\u00dferdem verst\u00e4rkt mit Wissenschaftlern des Frankfurter Max-Planck-Instituts f\u00fcr Biophysik zusammen\u00ab, so M\u00fcller-McNicoll. Diese disziplin\u00fcbergreifende Kooperation steht auch im Vordergrund des Forschungsverbunds SCALE (Subcellular Architecture of Life), der sich derzeit in der Exzellenzstrategie des Bundes und der L\u00e4nder bewirbt und den M\u00fcller-\u00adMcNicoll als eine der Sprecherinnen vertritt. \u00bbIn SCALE arbeiten wir an \u00fcbergeordneten Fragestellungen, die kein Team alleine bearbeiten kann\u00ab, ist die Sprecherin \u00fcberzeugt. \u00bbIch m\u00f6chte unter anderem dazu beitragen, dass durch alternatives Splei\u00dfen erzeugte Protein\u00advarianten in der Strukturforschung st\u00e4rker ber\u00fccksichtigt werden. Au\u00dferdem bringe ich Expertise bei der Erforschung von Proteinbereichen ein, die keine geordnete Struktur einnehmen. Derartige Bereiche sind schwer zu erforschen, aber gerade f\u00fcr Interaktionen mit anderen Biomolek\u00fclen und damit f\u00fcr die Bildung von subzellul\u00e4ren Strukturen immens wichtig.\u00ab Die Begeisterung dar\u00fcber, im SCALE-Cluster zuk\u00fcnftig komplexe Fragestellungen beantworten zu k\u00f6nnen, merkt man M\u00fcller-McNicoll deutlich an. Zum Gl\u00fcck gibt es davon in ihrem Forschungsgebiet noch mehr als f\u00fcr ein ganzes Forschungsleben!<\/p>\n\n\n\n
![\"\"](\"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/wp-content\/uploads\/2024\/02\/MuellerMcNicoll-30_web.jpg\")
<\/figure>\n\n\n\nZur Person<\/strong><\/p>\n\n\n\n Michaela M\u00fcller-McNicoll ist Professorin an der Goethe-Universit\u00e4t und leitet dort den Arbeitskreis \u00bbRNA-Regulation in h\u00f6heren Eukaryoten\u00ab am Institut f\u00fcr Molekulare Biowissenschaften. Sie hat an der Humboldt-Universit\u00e4t Berlin studiert und wurde an der Laval University im kanadischen Quebec promoviert. Anschlie\u00dfend war sie Postdoktorandin am Max-Planck-Institut f\u00fcr Molekulare Zellbiologie in Dresden, bevor sie an die Goethe-Universit\u00e4t wechselte \u2013 erst als Juniorprofessorin und ab 2020 als regul\u00e4re Professorin. M\u00fcller-McNicoll ist eine der drei Sprecherinnen und Sprecher des interdisziplin\u00e4ren Forschungsverbunds SCALE der Goethe-Universit\u00e4t (https:\/\/scale-frankfurt.org) und eine der gew\u00e4hlten Direktorinnen der RNA Society f\u00fcr die Amtszeit 2022 bis 2024.<\/p>\n\n\n\n mueller-mcnicoll@bio.uni-frankfurt.de<\/a><\/p>\n<\/div>\n<\/div><\/div>\n\n\n\n