{"id":82864,"date":"2025-05-08T10:00:00","date_gmt":"2025-05-08T08:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=82864"},"modified":"2025-05-15T10:12:01","modified_gmt":"2025-05-15T08:12:01","slug":"wertvolle-fracht-in-lipid-verpackung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/wertvolle-fracht-in-lipid-verpackung\/","title":{"rendered":"Wertvolle Fracht in Lipid-Verpackung"},"content":{"rendered":"
Wie Krebszellen ausgetrickst werden<\/h2>\n\n\n\n
Der Onkologe Jan-Henning Klusmann erprobt eine neuartige Therapie gegen die t\u00fcckische Leuk\u00e4mieerkrankung AML. Krebszellen werden dabei direkt angegriffen, gesunde Zellen aber geschont. Nach erfolgreichen Tests an M\u00e4usen sollen nun Tests an Menschen folgen<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\nDie akute myeloische Leuk\u00e4mie (AML) ist mit 20 Prozent die zweit\u00adh\u00e4ufigste Leuk\u00e4mie bei Kindern. Foto: Ground Picture\/Shutterstock<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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Unseren Blutzellen ist kein langes Leben beschieden. Die wei\u00dfen Blutzellen (Leuko\u00adzyten) und die Blutpl\u00e4ttchen (Thrombo\u00adzyten) \u00fcberdauern gerade 8 bis 12 Tage, auf 120 Tage kommen die roten Blutk\u00f6rperchen (Erythro\u00adzyten). Also muss st\u00e4ndig f\u00fcr Nachschub gesorgt werden, und zwar massenweise. Pro Tag produziert unser K\u00f6rper daher mehrere Milliarden neuer reifer Blutzellen. Die Blu\u00adtbildung oder H\u00e4matopoese findet im roten Knochenmark statt, dem weichen, stark durchbluteten Fettgewebe in den Hohlr\u00e4umen von flachen Knochen (Becken, Wirbels\u00e4ule, Brustbein, Rippen)<\/p>\n\n\n\n
sowie den Enden langer Knochen (Oberschenkel und Oberarm). Ausgangspunkt des mehrstufigen Vorgangs sind multipotente h\u00e4matopoetische Stammzellen, die sich zu lymphatischen oder myelo\u00adischen Vorl\u00e4uferzellen ent\u00adwickeln. W\u00e4hrend aus den lymphatischen Vorl\u00e4ufer\u00adzellen eine Untergruppe der Leuko\u00adzyten (B-, T- und NK-Zellen) wird, entstehen aus den myeloischen dann Erythrozyten, Thrombozyten \u00adsowie Granulozyten und Mono\u00adzyten, zwei weitere Unter\u00adarten der Leukozyten.<\/p>\n\n\n\n
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Ein t\u00fcckischer Krebs<\/h3>\n\n\n\nKnochenmarkausstrich eines Kindes, das an einer Leuk\u00e4mie erkrankt ist. Die violett gef\u00e4rbten unreifen Leuk\u00e4miezellen (Blasten) verdr\u00e4ngen die normale Blutbildung. Foto: Jan-Henning Klusmann, Universit\u00e4tsklinikum Frankfurt<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Manchmal geht etwas schief in der Entwicklung: Die myeloischen Vorl\u00e4uferzellen mutieren zu Leuk\u00e4miezellen, die sich unkontrolliert vermehren und gesunde, reife Zellen verdr\u00e4ngen. Schnell herrscht dann ein Mangel an Blutzellen. Die Symptome dieser akuten myeloischen Leuk\u00e4mie (AML) sind Blutarmut, erh\u00f6hte Infektanf\u00e4lligkeit und verst\u00e4rkte Blutungsneigung. Bei Kindern und Jugendlichen ist sie nach der akuten lymphatischen Leuk\u00e4mie (ALL) die zweith\u00e4ufigste Form von Leuk\u00e4mie.<\/p>\n\n\n\n
\u00bbAML ist eine komplexe und aggressive Krebserkrankung\u00ab, sagt Jan-Henning Klusmann, Leiter der Klinik f\u00fcr Kinder- und Jugendmedizin am Universit\u00e4tsklinikum Frankfurt. \u00bbWas sie besonders t\u00fcckisch macht, ist ihre F\u00e4higkeit, sich schnell in Knochenmark und Blut aus\u00adzubreiten.\u00ab Die \u00dcberlebenschance h\u00e4ngt vom AML-Subtyp ab sowie vom Gesundheitszustand der Erkrankten bei Diagnose. Mit einer intensiven Chemotherapie, der aktuellen, von starken Nebenwirkungen gepr\u00e4gten Standardbehandlung, \u00fcberleben 60 bis 70\u202fProzent der Kinder und Jugendlichen die ersten f\u00fcnf Jahre nach Diagnose.<\/p>\n\n\n\n
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Reise durch die Blutbahn<\/h3>\n\n\n\n
Klusmann will ihre \u00dcberlebenschancen erh\u00f6hen. Er testet neuartige Therapieformen, die AML effektiver als bisher bek\u00e4mpfen und Chemo\u00adtherapien vielleicht sogar irgendwann \u00fcber\u00adfl\u00fcssig machen. Sein Hoffnungstr\u00e4ger: Ein Wirkstoff, der die unkontrollierte Vermehrung der Leuk\u00e4miezellen bei AML stoppt, indem er diese genau da angreift, wo sie am empfindlichsten sind, im Zellinnern. Dorthin schickt der Onkologe spezielle RNA-Molek\u00fcle, die den Krebs bek\u00e4mpfen. Verpackt sind sie als fettartige Nanopartikel, die von den Krebszellen gut aufgenommen werden k\u00f6nnen.<\/p>\n\n\n\n
Das Nano-\u00bbPaket\u00ab aus Fettteilchen und RNA stellt Klusmann im eigenen Labor mit pr\u00e4zisen biotechnologischen Ger\u00e4ten selbst her. Zuerst mischt ein Ger\u00e4t, das entfernt an einen Standmixer erinnert, Lipide und RNA-Molek\u00fcle. Und zwar so, dass die Lipide die Ribo\u00adnukleins\u00e4uren sicher umschlie\u00dfen \u2013 ein \u00e4hnliches Prinzip wie bei den RNA-Impfstoffen gegen COVID-19. Heraus kommen winzige Kugeln von 50 bis 200 Nanometern Durchmesser, tausendmal d\u00fcnner als ein menschliches Haar. Die K\u00fcgelchen m\u00fcssen jedoch auch die richtigen physikochemischen Eigenschaften f\u00fcr den Transport durch die Blutbahn haben. Daher misst ein Spezialger\u00e4t mithilfe von Laserlicht, ob Partikelgr\u00f6\u00dfe und Oberfl\u00e4chenladung stimmen.<\/p>\n\n\n\n
Dann kann es losgehen: Das Lipid-RNA-Paket wird intraven\u00f6s injiziert und reist mit dem Blutstrom \u00fcberall dahin, wo sich Krebszellen im roten Knochenmark breitgemacht haben. Die Lipidummantelung \u00fcbt dabei eine Doppelfunktion aus: Unterwegs bildet sie eine sch\u00fctzende H\u00fclle um den Wirkstoff, der sonst schnell abgebaut werden w\u00fcrde. Und am Ziel angekommen, schleust sie die RNA in die Krebszelle ein. Dies geschieht durch den Prozess der Endozytose: Die Krebszelle schlie\u00dft die andockende Nano\u00adkugel in eine Membranblase ein und transportiert sie ins Zellinnere. Die Fetth\u00fclle verschmilzt dabei mit den Lipiden in der Membran der Krebszelle. Drinnen wird die RNA dann freigesetzt: Damit ist die wertvolle molekulare Fracht zugestellt, der Wirkstoff kann mit der Arbeit beginnen.<\/p>\n\n\n\n
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Ausweichman\u00f6ver ausgeschlossen<\/h3>\n\n\n\n
Es handelt sich um eine spezielle RNA, den Tumorsuppressor miR-193b. Es ist ein kleines RNA-Molek\u00fcl, das zur Gruppe der Mikro-RNAs \u00ad(miRNAs) geh\u00f6rt. miRNAs k\u00f6nnen die Aktivit\u00e4t bestimmter Gene drosseln und spielen bei der Regulierung der Genexpression in Zellen eine wichtige Rolle. \u00bbDas Besondere an miR-193b ist, dass es in gesunden Zellen dabei hilft, das Gleichgewicht der Zellteilung und das Wachstum zu regulieren, indem es bestimmte Signalwege unterdr\u00fcckt, die f\u00fcr die Zellvermehrung wichtig sind\u00ab, erkl\u00e4rt Klusmann. Und genau um diese Signalwege geht es. Denn in Krebszellen sind sie \u00fcberm\u00e4\u00dfig aktiv und eine der Haupt\u00adursachen f\u00fcr Krebsentwicklung und -ausbreitung. Gleichzeitig ist in den Krebszellen die Konzentration von miR-193b zu niedrig. In Unterzahl kann der Tumorsuppressor den sich teilenden Krebszellen nicht genug entgegen\u00adsetzen. Mit dem Einschleusen der Nanokugeln wird die Konzentration von miR-193b in den Krebs\u00adzellen wieder erh\u00f6ht \u2013 und die \u00fcberm\u00e4\u00dfige Aktivit\u00e4t der Signalwege so gedrosselt.<\/p>\n\n\n\n
Dies f\u00fchrt dazu, dass die Krebszellen absterben oder sich zumindest nicht weiter vermehren. Wichtig dabei: miR-193b greift nicht nur einen einzelnen Punkt innerhalb eines Signalweges an, sondern mehrere Stellen gleichzeitig. \u00bbDie Krebszellen k\u00f6nnen also nicht einfach ihre \u00adSignalwege geringf\u00fcgig anpassen und so der therapeutischen Wirkung entkommen\u00ab, erkl\u00e4rt Klusmann.<\/p>\n\n\n\n
Das Nanokugel-RNA-Paket bietet viel Potenzial f\u00fcr eine effektive Behandlung von AML, so der Mediziner. Und in puncto Nebenwirkungen hat der Wirkstoff miR-193b klare Vorteile gegen\u00fcber Chemotherapien. Es hemmt zwar die Teilung und das unkontrollierte Wachstum der Krebszellen. \u00bbAber die normalen gesunden h\u00e4matopoetischen Stammzellen bleiben unbehelligt, da sie die Signalwege der Krebszellen f\u00fcr ihre Aufgaben kaum brauchen und daher auch kaum nutzen.\u00ab Dass die Einschleusung von miR-193b den Krebs stoppen kann, zeigten Tests mit M\u00e4usen. Dabei wurden die Nano-Kugeln M\u00e4usen mit AML intraven\u00f6s injiziert. Bei allen Tieren verl\u00e4ngerte sich die \u00dcberlebenszeit deutlich, einige wurden sogar geheilt.<\/p>\n\n\n\n
Jetzt plant Klusmann, die RNA-basierte \u00adTherapie in klinischen Studien an Menschen zu testen. Daf\u00fcr sucht er gerade Kooperationspartner aus der Industrie, die Erfahrung mit klinischen Tests und der pharmazeutischen Entwicklung haben. Das Design bei solchen Tests muss pr\u00e4zise auf den Menschen zugeschnitten sein, betont der Onkologe. Im Vergleich zu M\u00e4usetests seien zudem Aspekte der Immunantwort und m\u00f6gliche Nebenwirkungen detaillierter zu ber\u00fccksichtigen.<\/p>\n\n\n\n
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Neue Entdeckungen mit Multi-Omics<\/h3>\n\n\n\nIn gesunden Zellen (links) f\u00fcgen sich in Anwesenheit eines Wachstumsfaktors (gelb) zwei Rezeptorh\u00e4lften (blau) in der Zellmembran zusammen. In der Zelle wird der Ras-Raf-Signalweg aktiviert, der die Zellteilung einleitet. In AML-Krebszellen (rechts) sind die beiden Rezeptorh\u00e4lften dauerhaft miteinander verbunden (rot), so dass die Zelle sich st\u00e4ndig teilt. Der therapeutische Hemmstoff miR-193b wird \u00fcber Nanopartikel in die Zelle eingeschleust, wo er den Signalweg an mehreren Stellen blockiert. Grafik: Jan Klusmann (created with biorender.com)<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Klusmanns Pl\u00e4ne gehen \u00fcber die Entwicklung der miR-193b-Therapie hinaus. Dazu will er Daten aus unterschiedlichen \u00bbAbteilungen\u00ab innerhalb des Genoms zusammenf\u00fchren, er spricht von einem multi-omischen Ansatz. Dabei nimmt er die Gesamtheit einer solchen Abteilung in den Blick, alle Proteine (Proteom), alle Protein-Apparate, die RNA zurechtschneiden (Splei\u00dfosom), und alle Erbgutver\u00e4nderungen, die nicht die Abfolge der Basen betreffen, das Epigenom.<\/p>\n\n\n\n
Das Proteom wird mittels Massenspektrometrie untersucht. \u00bbSo kommen wir dahinter, welche Proteine in Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen st\u00e4rker oder geringer gebildet werden \u2013 ein Hinweis auf m\u00f6gliche Ziele f\u00fcr therapeutische Interventionen.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
Die Splei\u00dfosom-Analysen mittels Nano\u00adporen-Sequenzierung gehen in eine andere Richtung. Das Splei\u00dfosom ist die molekulare Maschine, welche die kodierenden Abschnitte der RNA \u00bbzusammenklebt\u00ab, was als Splei\u00dfen \u2013 englisch: Splicing \u2013 bezeichnet wird. \u00bbHier finden wir Ver\u00e4nderungen in der Art und Weise, wie Gene in mRNA umgeschrieben und dann in Proteine \u00fcbersetzt werden.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
Als Drittes untersucht Klusmann das Egpigenom, die gesamten Ver\u00e4nderungen von Gen\u00adaktivit\u00e4ten durch Umweltfaktoren. Solche Ver\u00e4nderungen werden zum Beispiel durch eine andere Packung der DNA hervorgerufen oder durch chemische Modifikationen des Erbmolek\u00fcls und k\u00f6nnen auf diese Weise die Aktivit\u00e4t von Genen beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz selbst zu ver\u00e4ndern.<\/p>\n\n\n\n
Die Kombination der Daten aus den drei \u00bbOmics\u00ab hat schon gro\u00dfe Fortschritte gebracht. \u00bbWir konnten damit einige bisher unbekannte biologische Zusammenh\u00e4nge aufdecken, die mit der eigentlichen Entstehung von Leuk\u00e4mie zu tun haben.\u00ab Klusmann ist sich sicher: Multi-Omics ist genau der richtige Ansatz, weitere neue Therapien gegen AML zu entwickeln, seien es RNA-basierte Therapien oder andere Behandlungsarten. Zudem haben RNA-Molek\u00fcle, besonders miR-193b, Allrounder-Qualit\u00e4ten: Sie eignen sich auch f\u00fcr die Behandlung anderer Formen von Leuk\u00e4mie, vielleicht sogar anderer Krebserkrankungen.<\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\nFoto: Jens Braune f\u00fcr Frankfurt Cancer Institute (FCI)<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Zur Person \/ Jan-Henning Klusmann<\/strong>, Jahrgang 1979, leitet seit 2021 die Klinik f\u00fcr Kinder- und Jugend\u00admedizin am Universit\u00e4tsklinikum Frankfurt. Davor war er zuerst Oberarzt der Klinik f\u00fcr P\u00e4diatrische H\u00e4matologie und Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover und Direktor der Kinderklinik I am Universit\u00e4tsklinikum Halle an der Saale. Der Leuk\u00e4mieexperte hat in L\u00fcbeck Medizin studiert, seine Promotion zum Thema \u00adLeuk\u00e4mien baute auf seiner Arbeit am Children\u2019s Hospital Boston auf, einem Lehrkrankenhaus der Harvard Medical School. Klusmanns Forschungsarbeiten haben zahlreiche Preise erhalten, unter anderem der American Society of Hematology und der Gesellschaft f\u00fcr P\u00e4diatrische H\u00e4matologie und Onkologie. klusmann@em.uni-frankfurt.de<\/a><\/p>\n\n\n\nPhoto: private<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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