Wie durch Umprogrammierung von Zellen sch\u00e4dliche Proteine abgebaut und Krankheiten bek\u00e4mpft werden k\u00f6nnen<\/h2>\n\n\n\n
Das kleine Protein Ubiquitin kommt in den Zellen fast aller Organismen vor; wie sein Name widerspiegelt, ist es ubiquit\u00e4r. F\u00fcr die Ent\u00addeckung, dass es an der zellul\u00e4ren Entsorgung nicht mehr ben\u00f6tigter und \u00adfehlerhafter Proteine beteiligt ist, gab es 2004 den Chemie-Nobelpreis. Zusammen mit Partnern innerhalb des Zukunfts\u00adclusters PROXIDRUGS nutzt Ivan \u0110iki\u0107 diese Erkenntnisse, um Zellen umzuprogrammieren, die bei neurodegenerativen Krankheiten, Infektionen oder Krebs im Zentrum stehen. Gemeinsam verfolgen Forscherinnen und Forscher das Ziel, auf diesem Weg neuartige Medikamente gegen die Leiden zu finden.<\/strong><\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\nDr. Ah Jung Heo, Postdoc im Labor \u0110ikic, forscht daran, wie krankheitsrelevante Proteine gezielt abgebaut werden k\u00f6nnten. Foto: Peter Kiefer<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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Viele Krankheiten entstehen durch Mutationen, die dazu f\u00fchren, dass ein Protein unzureichend arbeitet oder sogar komplett fehlt. Es gibt aber auch Krankheiten, deren Ursache in einem Zuviel besteht: Auch ein zu vermehrt vorliegendes oder \u00fcberaktives Protein kann krank machen. Gerade bei Krebserkrankungen wird das ungez\u00fcgelte Zellwachstum meist durch zu aktive Signalwege oder Regulatoren der \u00adZellteilung vermittelt.<\/p>\n\n\n\n
Eine M\u00f6glichkeit, um das Wachstum von Krebszellen zu unterdr\u00fccken, ist die Hemmung der betreffenden zellul\u00e4ren Komponenten. H\u00e4ufig geschieht dies durch spezifische Hemmstoffe \u2013 kleine Wirkstoffmolek\u00fcle, die sich durch ihre dreidimensionale Struktur genau an das aktive Zentrum eines Enzyms oder die Bindestelle eines Regulators heften und so dessen krank machende Aktivit\u00e4t unterbinden.<\/p>\n\n\n\n
Allerdings st\u00f6\u00dft die Medizin mit diesem Ansatz h\u00e4ufig an ihre Grenzen. Oft sind keine spezifischen Hemmstoffe bekannt, weshalb mittlerweile systematisch nach solchen Substanzen gesucht wird (siehe auch \u00bbWerkzeug\u00adkasten f\u00fcr neue Arzneistoffe\u00ab, Seite 57). Dar\u00fcber hinaus besitzen viele Proteine keine geeigneten Bindungsstellen f\u00fcr Hemmstoffe. Mehr als drei Viertel aller bekannten Proteine gelten daher als \u00bbundruggable\u00ab, also durch Medikamente nicht beeinflussbar.<\/p>\n\n\n\n
Ein neuer Therapieansatz verzichtet ganz auf klassische Hemmstoffe. Stattdessen setzt er darauf, das zellul\u00e4re Abfallsystem umzuprogrammieren und krank machende Proteine durch die Zelle selbst beseitigen zu lassen. Dieser Ansatz funktioniert nicht nur bei \u00fcber\u00adaktiven oder in zu gro\u00dfer Menge gebildeten Proteinen, sondern auch bei solchen, die aufgrund einer falschen Struktur oder Funktion Schaden anrichten. Beispiele hierf\u00fcr sind die Bestandteile der Aggregate, die bei neuro\u00addegene\u00adrativen Erkrankungen wie Alzheimer oder \u00adParkinson als \u00bbPlaques\u00ab Nervenzellen in den Tod treiben.<\/p>\n\n\n\n
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Wertstoff-Recycling in der Zelle<\/h3>\n\n\n\nMolekulare Klebstoffe oder speziell hergestellte chim\u00e4re Molek\u00fcle (PROTACS) f\u00fchren krankheitserregende Proteine dem zellul\u00e4ren Recyclingsystem zu. Sie bringen das Zielprotein in die N\u00e4he des Enzyms E3-Ligase, das wiederum eine Kette von Ubiquitin-Einheiten an das Zielprotein h\u00e4ngt. So zur Entsorgung markiert wird das Zielprotein im Proteasom abgebaut. Grafik: AG \u0110iki\u0107; created with BioRender; Designua, Honourr \u2013 shutterstock.com. Layout by artefont<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Aber wie l\u00e4sst sich ein Protein in einer Zelle m\u00f6glichst spezifisch abbauen? Ivan \u00d0ikic\u00b4 m\u00f6chte sich hierf\u00fcr das zell\u00adeigene \u00bbUbiquitin\u00ab-Recyclingsystem zunutze machen. Der kroatische Mediziner und Biochemiker erforscht seit Langem das kleine Protein Ubiquitin, das in allen h\u00f6heren Lebe\u00adwesen vorkommt und die Kernkomponente eines zellul\u00e4ren Abfallsystems bildet. Dieses sogenannte Ubiquitin-Pro\u00adteasom-System (UPS) zerlegt Proteine in ihre Bestandteile \u2013 die Aminos\u00e4uren \u2013 und f\u00fchrt diese dem zellul\u00e4ren Recycling zu: Die Zelle kann die Aminos\u00e4uren f\u00fcr die Herstellung neuer Proteine nutzen.<\/p>\n\n\n\n
Das UPS ist nicht das einzige Recyclingsystem der Zelle, doch es entsorgt auffallend viele Proteine, die eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen. Auch \u00d0ikic\u00b4 ist \u00fcber eine Gruppe solcher krebsf\u00f6rdernder Proteine erstmals mit Ubiquitin in Kontakt gekommen. \u00bbIn meiner Doktorarbeit habe ich untersucht, wie \u00fcberaktive Rezeptoren f\u00fcr Wachstumsfaktoren zur Entstehung von Krebs beitragen. Gesteuert werden diese Rezeptoren unter anderem durch Ubiquitin.\u00ab Tats\u00e4chlich finden sich bei Tumorarten und auch bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen Defekte im zellul\u00e4ren Abfallsystem.<\/p>\n\n\n\n
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Das \u00bbKann-weg\u00ab-Etikett<\/h3>\n\n\n\n
Aber das kleine Protein k\u00f6nne noch viel mehr als nur den Abbau von Proteinen vermitteln, f\u00e4hrt der Forscher fort: \u00bbEs ist an der Regulation vieler wichtiger Prozesse in der Zelle beteiligt. Deshalb wird seine Erforschung nie langweilig, und es kommt immer wieder zu neuen, \u00fcberraschenden Entdeckungen.\u00ab Noch relativ neu ist die Erkenntnis, dass Bakterien und Viren, die selbst kein Ubiquitin besitzen, das System ihrer Wirtszellen missbrauchen k\u00f6nnen, um deren Immunantwort zu schw\u00e4chen.<\/p>\n\n\n\n
Ubiquitin kann man sich als eine Art Etikett vorstellen: Indem es an ein Protein geh\u00e4ngt wird, teilt es der zellul\u00e4ren Maschinerie mit, was mit diesem Protein geschehen soll. Angeheftet wird Ubiquitin immer an geeignete Aminos\u00e4uren in den Zielproteinen, die eine chemische Gruppe f\u00fcr die Verkn\u00fcpfung bereitstellen.<\/p>\n\n\n\n
Dabei gibt es zwei M\u00f6glichkeiten: Ubiquitin kann als einzelnes Molek\u00fcl oder in Form unterschiedlich verzweigter Ubiquitin-Ketten an ein Protein geheftet werden. Die Forschenden sprechen von einem Code, mit dem durch die Art der Verkn\u00fcpfung und Verzweigung der angeh\u00e4ngten Ubiquitinketten unterschiedliche Effekte in der Zelle ausgel\u00f6st werden. Um als Abbausignal zu dienen, m\u00fcssen Ketten aus mehreren Ubiqui\u00adtin-Einheiten \u00fcbertragen werden, die auf eine ganz bestimmte Art und Weise verkn\u00fcpft sind. Derart markierte Proteine werden von einem zentralen Bestandteil des UPS, dem Proteasom, erkannt. Hierbei handelt es sich um eine Art Zylinder, an dessen Innenwand mehrere Enzyme angebracht sind und das wie ein Schredder arbeitet. Das UPS ist ein wichtiges Qualit\u00e4ts\u00adsicherungssystem der Zelle. Schon lange sei bekannt, dass der Ausfall dieses Systems dazu f\u00fchre, dass Zellen gesch\u00e4digt w\u00fcrden und Krankheiten entst\u00fcnden, erkl\u00e4rt \u00d0ikic\u00b4: \u00bbDie intensive Forschung zum UPS hat aber auch dazu gef\u00fchrt, dass wir erkannt haben, dass Ubiquitin sich als m\u00e4chtiges Werkzeug nutzen l\u00e4sst, um krank machende Proteine gezielt zu entfernen.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\n1\u2002Dr. Adriana Covarrubias Pinto, Postdoc in der AG \u0110iki\u0107, am Fluoreszenzmikroskop. Die in jeweils einer Farbe dargestellten Bestandteile der Zelle k\u00f6nnen \u00fcbereinandergelegt werden. Foto: AG \u0110iki\u0107<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n2+3\u2002Zwei Proteine (gr\u00fcn und rot) bilden w\u00e4hrend eines Abbauprozesses in der Zelle einen Komplex (gelb). Normalerwiese werden die abzubauenden Bestandteile in das zust\u00e4ndige Kompartiment (magenta) transportiert und dort degradiert. In der Zelle auf Bild 2 ist das rote Protein mutiert, wodurch der Abbauweg gest\u00f6rt ist und die Bestandteile nicht zum Degradierungs\u00adkompartiment gelangen. Blau: Zellkern. 4\u2002Wird die Zelle nicht ausreichend mit N\u00e4hrstoffen versorgt, beginnt sie mit dem Abbau von eigenen Bestand\u00adteilen, hier zum Beispiel dem endoplasmatischen Retikulum, einem R\u00f6hrensystem. Die abzubauenden Teile (hellgr\u00fcn) werden in kleinen Bl\u00e4schen (Lysosomen, magenta) zersetzt. 5\u2002Die Zelle erneuert fortw\u00e4hrend ihre Kraftwerke, die Mitochondrien (gr\u00fcn). Sie werden in den Lysosomen zersetzt, die sich in der N\u00e4he des Zellkerns (blau) befinden. Rot: das Zellskelett aus Aktinfilamenten. Fotos 2+3 Yangxue Fu, AG \u0110iki\u0107, 4 Grumati et al. eLife 2017 https:\/\/doi.org\/10.7554\/eLife.25555, 5 Dr. Alexandra Hertel<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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Erzwungene N\u00e4he<\/h3>\n\n\n\n
Den gezielten Abbau von spezifischen Proteinen mittels UPS erm\u00f6glichen sogenannte proximit\u00e4tsinduzierende Wirkstoffe (kurz Proxidrugs von proximity-inducing drugs). Die Idee dahinter ist eigentlich ganz einfach, wie der Biochemiker erkl\u00e4rt: \u00bbMan f\u00fchrt die \u00dcbertragung von Ubi\u00adquitinketten auf das Zielprotein herbei und markiert es so f\u00fcr den Proteasom-Schredder.\u00ab F\u00fcr die Markierung bringt man das Zielprotein mithilfe eines Wirkstoffs in direkte r\u00e4umliche N\u00e4he zum Ubiquitin-\u00fcbertragenden Protein, der Ubiquitin-E3-Ligase. Zu diesem Zweck k\u00f6nnen Proxidrugs unterschiedlich aufgebaut sein. Am weitesten entwickelt sind bisher PROTACs \u00ad(proteolysis targeting chimeras) und molekulare Klebstoffe (molecular glues).<\/p>\n\n\n\n
\u00bbDer bekannteste molekulare Klebstoff ist Thalidomid, der Wirkstoff, der durch das Schlaf- und Beruhigungsmittel Contergan in Verruf geraten ist\u00ab, erl\u00e4utert \u00d0ikic\u00b4. \u00bbHeute wissen wir, dass Thalidomid sehr gut gegen das multiple Myelom wirkt.\u00ab Mittlerweile versteht man besser, wie das kleine Molek\u00fcl Thalidomid wirkt \u2013 es bindet an eine Ubiquitin-E3-Ligase, kann so beispielsweise deren Funktion umprogrammieren und den Abbau anderer Proteine ausl\u00f6sen. Beim multiplen Myelom sind Signalproteine, Trans\u00adkriptionsfaktoren, f\u00fcr das ungehemmte Wachstum der Krebszellen verantwortlich. Ubiquitin-E3-Ligase und die Signalproteine werden \u00fcber Thalidomid regelrecht aneinandergeklebt.<\/p>\n\n\n\n
W\u00e4hrend die bisher bekannten molekularen Klebstoffe mehr oder weniger zuf\u00e4llig entdeckt wurden, werden PROTACs gezielt entwickelt. Bei ihnen handelt es sich um Molek\u00fcle mit zwei Untereinheiten, die man sich wie Legobausteine vorstellen kann, die \u00fcber eine kurze Schnur \u2013 den sogenannten Linker \u2013 miteinander verbunden sind. Einer der Bausteine besitzt eine Bindestelle f\u00fcr die Ubiquitin-E3-Ligase, der andere f\u00fcr das Zielprotein. Auf diese Weise kann man im Prinzip jedes zellul\u00e4re Protein mit jeder Ligase in Kontakt bringen. Allerdings sind PROTACs deutlich gr\u00f6\u00dfer als molekulare Klebstoffe, daher ist es schwieriger, sie in die Zellen hineinzubringen. Es hat deshalb rund 15 Jahre gedauert, bis das erste auf einem PROTAC basierende Medikament verf\u00fcgbar war \u2013 ein Mittel gegen Brustkrebs, das seit 2023 in Phase-III-Studien an \u00adPatientinnen getestet wird.<\/p>\n\n\n\n
Die Entwicklung derartiger Wirkstoffe vorantreiben \u2013 das ist das Ziel des von \u00d0ikic\u00b4 koordinierten Forschungsverbunds PROXIDRUGS (siehe Kasten). \u00bbDie Idee ist, Experten aus der Rhein-Main-Region und dar\u00fcber hinaus zusammen\u00adzubringen, um das Ubiquitin-System f\u00fcr die Entwicklung neuer Medikamente zu funktionalisieren\u00ab, sagt \u00d0ikic\u00b4. \u00bbWir sind sehr stolz, dass unser Projekt im extrem kompetitiven Clusters4Future-Wettbewerb als eines von nur sieben aus 137 Projekten f\u00fcr die erste F\u00f6rderrunde ausgew\u00e4hlt wurde. Gemeinsam mit unseren akademischen und kommerziellen Partnern wollen wir nun die Herausforderungen auf dem Weg zu ma\u00dfgeschneiderten Wirkstoffen gegen Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und Infektionskrankheiten angehen.\u00ab Dazu geh\u00f6re es auch, Wege zu finden, wie die Wirkstoffe an ihren jeweiligen Einsatzort kommen, beispielsweise ins Gehirn oder in andere Organe.<\/p>\n\n\n\nDoktorand Miles Willoughby (l.) und Postdoc Dr. Ah Jung Heo (r.) im Gespr\u00e4ch mit Prof. Ivan \u0110iki\u0107. Foto: Peter Kiefer <\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Unter anderem wollen die Forscher ver\u00adsuchen, die nat\u00fcrliche Vielfalt der Ubiquitin-E3-Ligasen besser zu nutzen, wie \u00d0ikic\u00b4 erkl\u00e4rt: \u00bbVon den mehr als 600 Varianten, die in menschlichen Zellen vorkommen, verwenden wir derzeit haupts\u00e4chlich zwei.\u00ab Auf den ersten Blick ist das kein Problem, denn die nat\u00fcrliche Spezifit\u00e4t jeder Ligase f\u00fcr bestimmte Proteine wird durch das Wirkprinzip der PROTACs ja gerade aufgehoben. \u00bbAber die von uns genutzten Ligasen sind auch in gesunden Zellen aktiv\u00ab, gibt der Biochemiker zu bedenken. \u00bbEin PROTAC kann deshalb unerw\u00fcnschte Effekte ausl\u00f6sen.\u00ab Es w\u00e4re also besser, eine Ligase zu nutzen, die im Zielgewebe \u2013 beispielsweise in bestimmten Krebszellen \u2013 deutlich aktiver ist als in gesunden Zellen.<\/p>\n\n\n\n
Die Instrumente und Technologien, die f\u00fcr die Suche nach geeigneten PROTAC-Kandidaten genutzt werden, fassten die Forscherinnen und Forscher im \u00bbFrankfurt Competence Center for Emerging Therapeutics (FCET)\u00ab zusammen. Es wurde als Kompetenzzentrum im Rahmen des \u00bbGoethe Center for (High) Technology (Go4Tec)\u00ab gegr\u00fcndet. Das FCET stelle alles zur Verf\u00fcgung, was im Prozess vom Design der Wirkstoffe bis zu ihrer Validierung im Tiermodell ben\u00f6tigt werde, so \u00d0ikic\u00b4. \u00bbEntscheidend f\u00fcr unseren Erfolg ist unsere Kultur der Interdisziplinarit\u00e4t und der Teamarbeit\u00ab, betont der Biochemiker. \u00bbDer \u00addisziplin\u00fcbergreifende Austausch macht unsere Arbeit erst richtig effizient.\u00ab So tr\u00e4umt der Forscher bereits davon, den PROXIDRUGS-Cluster in der zweiten F\u00f6rderperiode noch weiter auszubauen: \u00bbWir m\u00f6chten unsere Technologie mit der mRNA-Technologie vernetzen, auf der die COVID-19-Impfstoffe der Mainzer Firma BioNTech beruhen, indem wir die Frankfurter PROXIDRUGS-Forscher mit den Mainzer mRNA-Forschern zusammenbringen.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
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