{"id":82922,"date":"2025-05-13T10:00:00","date_gmt":"2025-05-13T08:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=82922"},"modified":"2025-05-15T10:12:32","modified_gmt":"2025-05-15T08:12:32","slug":"ein-werkzeugkasten-fuer-neue-arzneistoffe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/ein-werkzeugkasten-fuer-neue-arzneistoffe\/","title":{"rendered":"Ein Werkzeugkasten f\u00fcr neue Arzneistoffe"},"content":{"rendered":"
Neue Substanzbank soll Forschung und Arzneimittelentwicklung beschleunigen<\/h2>\n\n\n\n
Viele Medikamente basieren auf Kleinmolek\u00fclen. Sie entfalten ihre heilende Wirkung im K\u00f6rper, indem sie ein Protein aktivieren oder hemmen. Um neue Arzneistoffe zu finden, entwickelt das Verbundforschungsprojekt EUbOPEN selektive chemische Werkzeuge zur Beeinflussung von insgesamt 1000 Zielproteinen \u2013 unabh\u00e4ngig davon, ob bereits bekannt ist, inwiefern diese Zielproteine an bestimmten Krankheitsprozessen beteiligt sind oder nicht.<\/strong><\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\nHochdurchsatzanalyse: Ein Pipettierroboter bereitet Proben f\u00fcr die Proteinanalyse vor. Nach chromatographischer Auftrennung werden massenspektrometrisch die Molekularmassen bestimmt. Foto: Uwe Dettmar<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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Der Weg zu einem neuen Arzneimittel ist lang. Von der ersten Idee bis zur Anwendung bei Patientinnen und Patienten vergehen gew\u00f6hnlich zehn bis zwanzig Jahre. Zuerst muss ein geeignetes chemisches Molek\u00fcl gefunden werden. Der Wirkstoffkandidat wird im Reagenzglas, mit Computersimulationen und im Tiermodell daraufhin untersucht, ob er in einem Organismus grunds\u00e4tzlich eingesetzt werden kann, gefolgt von der Erprobung beim Menschen in klinischen Studien. Diese m\u00fcssen die Wirksamkeit, Sicherheit, Vertr\u00e4glichkeit und Effizienz des Wirkstoffs aufzeigen, ebenso die korrekte Dosierung. Erst dann kann der neue Wirkstoff als Medikament zugelassen werden.<\/p>\n\n\n\n
Allein die Suche nach Wirkstoffkandidaten ist ein jahrelanger Prozess, in dem akademische Einrichtungen eine wichtige Rolle spielen. Denn h\u00e4ufig schafft deren Grundlagenforschung erst das wissenschaftliche Fundament, dass pharmazeutische Unternehmen zulassungsreife Wirkstoffe entwickeln k\u00f6nnen. Um einen Wirkstoffkandidaten aufzusp\u00fcren, werden bis zu mehrere Millionen chemische Verbindungen untersucht (\u00bbgescreent\u00ab), und wenn sich eine davon als grunds\u00e4tzlich brauchbar erweist, werden \u00adTausende Molek\u00fcle synthetisch hergestellt, die \u00addieser Vorlage \u00e4hnlichsehen, um daraus einen optimalen Kandidaten zu entwickeln. Ein Wirkstoff muss nicht nur gesund machen, er muss vom K\u00f6rper gut vertragen werden und soll m\u00f6glichst wenig Nebenwirkungen hervorrufen. Ideal sind dabei Wirkstoffe, die im K\u00f6rper exakt und ausschlie\u00dflich an jenem Punkt wirken, der f\u00fcr die eine Krankheit verantwortlich ist.<\/p>\n\n\n\n
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Neuer Ansatz in der Wirkstoffsuche<\/h3>\n\n\n\n
Dank der Erkenntnisse der modernen Zellbiologie versteht man immer besser, wie medizi\u00adnische Wirkstoffe in den K\u00f6rperzellen ihre \u00adWirkung entfalten. Hierbei kommen h\u00e4ufig Kleinmolek\u00fcle zum Einsatz, die an einem Protein andocken und dieses so aktivieren oder hemmen. Ist das Zielprotein zum Beispiel f\u00fcr Kopfschmerzen verantwortlich, wird dieses gehemmt (oder \u00bbinhibiert\u00ab, wie Molekularbiologen sagen), damit die Schmerzen abklingen. Der Wirkungsmechanismus von Medikamenten ist hochkomplex; in der Regel ist eine Vielzahl von Proteinen an der Entstehung einer Krankheit beteiligt. Das ist nicht verwunderlich, denn in einer mensch\u00adlichen Zelle sind rund 20\u2009000 unterschiedliche Proteine aktiv: Sie lesen zum Beispiel die genetischen Informationen im Zellkern ab, sie regeln die Stoffwechselprozesse im Zellk\u00f6rper, sie besorgen die Kommunikation mit Nachbarzellen \u00fcber die Zellmembran. Die Rolle der meisten dieser Proteine in der Zelle und bei der Entstehung von Krankheiten ist jedoch oft unbekannt oder zumindest nicht ausreichend verstanden. Es ist daher schwer zu beurteilen, welches Zielprotein f\u00fcr die Arzneimittel\u00adentwicklung ausgesucht werden soll. H\u00e4ufig wurden deshalb Wirkstoffe gegen Zielproteine entwickelt, die sich erst sehr sp\u00e4t in klinischen Studien als unwirksam f\u00fcr die Heilung der Krankheit erwiesen haben. Aufgrund des langen Entwicklungs\u00adweges von Arzneimitteln sind solche Fehleinsch\u00e4tzungen sehr kostspielig.<\/p>\n\n\n\n
Das Forschungskonsortium EUbOPEN unter der Leitung der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt hat sich nun vorgenommen, die Grundlagenforschung nach pharmazeutischen Wirkstoffen mit einer neuen Methodik zu unterst\u00fctzen und zu beschleunigen. Die Grundidee: Statt einen einzelnen Wirkstoff gegen ein bestimmtes Ziel\u00adprotein zur Behandlung einer Krankheit zu ent\u00adwickeln, wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zun\u00e4chst sehr viele verschiedene Kleinmolek\u00fcle ausfindig machen, die in Zellkultur ein Zielprotein hochspezifisch (also ohne andere Proteine zu beeinflussen) an- oder abschalten k\u00f6nnen. F\u00fcr ein solches Molek\u00fcl verwenden die Wissenschaftler den englischen Begriff \u00bbchemical probe\u00ab (deutsch: \u00bbchemische Sonde\u00ab). Der Ansatz erm\u00f6glicht, in zellul\u00e4ren Krankheitsmodellen viele Zielproteine parallel mit diesen chemischen Sonden zu testen und so den besten Therapieansatz zu identifizieren.<\/p>\n\n\n\n
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Sammlung aus Kleinmolek\u00fclen<\/h3>\n\n\n\n
Die Vision dieses Ansatzes ist eine m\u00f6glichst umfassende Sammlung von Kleinmolek\u00fclen, von denen jedes einzelne in der Lage ist, ein ausgew\u00e4hltes Protein in der menschlichen Zelle zu aktivieren beziehungsweise zu hemmen. \u00adStefan Knapp, Professor f\u00fcr Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt, spricht in diesem Zusammenhang von einem Werkzeugkasten, der bei der Entwicklung neuer Medikamente hilft: \u00bbDie Sammlung aus hoch\u00adselektiven Kleinmolek\u00fclen, an der wir arbeiten, enth\u00e4lt noch keine medizinischen Wirkstoffe, die optimiert genug sind, um im Menschen eingesetzt werden zu k\u00f6nnen. Die Sammlung ist eher mit einem Werkzeugkasten zu vergleichen: Wenn Sie wissen, dass ein bestimmtes Protein bei einer Krankheit eine Rolle spielt, k\u00f6nnen Sie auf unseren Werkzeugkasten zur\u00fcckgreifen und finden dort ein Kleinmolek\u00fcl, mit dem Sie die Aktivit\u00e4t des krankheitsrelevanten Proteins aktivieren beziehungsweise hemmen k\u00f6nnen. Das Kleinmolek\u00fcl ist dann ein guter Ausgangspunkt f\u00fcr die Entwicklung eines klinisch wirksamen Wirkstoffs gegen die besagte Krankheit.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
Der konkrete Einsatz dieses Werkzeug\u00adkastens l\u00e4sst sich am Beispiel von Blutkrebs illustrieren, einer Krebsart mit Dutzenden von Subtypen, f\u00fcr die noch kaum zielgenaue Medikamente verf\u00fcgbar sind. Die Vorgehensweise ist \u2013 vereinfacht dargestellt \u2013 die folgende: Man nimmt Gewebeproben eines Blutkrebs-Subtyps und bringt darauf alle Kleinmolek\u00fcle aus dem Werkzeugkasten auf. Zeigt eines (oder zeigen mehrere) der Kleinmolek\u00fcle eine Wirkung auf die Krebszelle, l\u00e4sst sich \u2013 da die entwickelten Wirkstoffe hochselektiv sind \u2013 darauf schlie\u00dfen, welches Protein f\u00fcr die Krankheit ver\u00adantwortlich ist. \u00bbDamit haben die Medizinalchemiker einen guten Anhaltspunkt, an welchem Protein oder welchen Proteinen sie ansetzen k\u00f6nnen, um ein Medikament gegen diesen Blutkrebstyp zu entwickeln\u00ab, sagt \u00adStefan Knapp.<\/p>\n\n\n\n
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1000 Zielproteine zielgenau adressieren<\/h3>\n\n\n\nDoktorand Rerzart Zhubi platziert eine Mikrotiterplatte mit 384 kleinen Vertiefungen f\u00fcr verschiedene Proteinproben in eine Art Heizger\u00e4t. Das Ger\u00e4t erh\u00f6ht \u00fcber 20 Minuten hinweg die Temperatur auf 95 Grad Celsius. Anhand eines Farbstoffs wird \u00fcberpr\u00fcft, bei welcher Temperatur sich das Protein entfaltet (denaturiert). Falls es einen Wirkstoff gebunden hat, erh\u00f6ht das die Stabilit\u00e4t des Proteins. Foto: Uwe Dettmar<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Der Aufbau dieses Werkzeugkastens ist das \u00adzentrale Ziel des Verbundforschungsprojekts EUbOPEN, das Stefan Knapp als akademischer Koordinator verantwortet. EUbOPEN steht f\u00fcr \u00bbEnabling and Unlocking biology in the OPEN\u00ab, frei \u00fcbersetzt: die Nutzung der Molekular\u00adbiologie in einem Open-Science-Projekt. An EUbOPEN beteiligen sich neben der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt 16 akademische Einrichtungen und f\u00fcnf Industriepartner. Das f\u00fcnf\u00adj\u00e4hrige Forschungsvorhaben verf\u00fcgt \u00fcber ein Budget von 65,8 Millionen Euro. Hauptgeld\u00adgeber ist die Innovative Health Initiative (IHI), die von der Europ\u00e4ischen Union und dem Europ\u00e4ischen Dachverband der Pharmaunternehmen und -verb\u00e4nde (EFPIA) getragen wird.<\/p>\n\n\n\n
EUbOPEN ging 2020 an den Start. Der Werkzeugkasten soll am Ende des Projekts 5000 zielgerichtete Kleinmolek\u00fcle enthalten, die insgesamt 1000 Zielproteine aktivieren oder hemmen \u2013 das ist etwa ein Drittel aller Proteine in der Zelle, die derzeit durch Kleinmolek\u00fcle beeinflusst werden k\u00f6nnen. Bei der Entwicklung des Werkzeugkastens arbeitet die Frankfurter Forschungsgruppe um Stefan Knapp eng mit der Universit\u00e4t Oxford zusammen. Die Forscherinnen und Forscher in England steuern Kleinmolek\u00fcle f\u00fcr 300 der insgesamt 1000 geplanten Zielproteine bei. Das Karolinska-Institut in Stockholm deckt weitere 200 Zielproteine ab. Die restlichen 500 Zielproteine werden durch die Entwicklung und Charakterisierung von Kleinmolek\u00fclen an der Goethe-Universit\u00e4t erfasst. Die pharmazeutische Industrie unterst\u00fctzt das Projekt, indem sie \u00bbchemische Sonden\u00ab aus ihren eigenen chemischen Werkzeug\u00adk\u00e4sten beisteuert. Dank des \u00bbOpen Science\u00ab-\u00adCharakters von EUbOPEN stehen alle Daten der \u00adweltweiten Forschungsgemeinschaft sofort und uneingeschr\u00e4nkt zur Verf\u00fcgung. So erfolgt Wirkstoffforschung effizient und ohne Doppelspurigkeiten, wie sie durch die Geheimhaltung von Daten entstehen k\u00f6nnen. Ein Jahr vor Abschluss des Projekts im Fr\u00fchjahr 2025 haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vier F\u00fcnftel ihres Arbeitsziels erreicht.<\/p>\n\n\n\n
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Einsatz von Hochdurchsatz-Screening<\/h3>\n\n\n\n
Im Institut f\u00fcr pharmazeutische Chemie der Goethe-Universit\u00e4t wirken rund 20 Chemiker, Zellbiologen und weitere Spezialisten aus der Forschungsgruppe von Stefan Knapp am EUbOPEN-Projekt mit. Ausgangspunkt f\u00fcr zielgenaue Kleinmolek\u00fcle sind Substanzen, die im Labor selbst synthetisiert oder von anderen \u00adForschungseinrichtungen oder aus der Industrie zur Verf\u00fcgung gestellt wurden. Die Ausgangsstoffe werden unter anderem auf ihre chemische Struktur, Reinheit, Toxizit\u00e4t und ihre \u00adStabilit\u00e4t hin analysiert. Daf\u00fcr kommen standardisierte Vorrichtungen (\u00bbAssays\u00ab) zum Einsatz, auf denen 384 Verbindungen gleichzeitig gescreent werden k\u00f6nnen. Um 5000 zielgenaue Kleinmolek\u00fcle zu finden, muss eine viel gr\u00f6\u00dfere Anzahl chemischer Verbindungen durchforstet werden. Alle Untersuchungsergebnisse werden in einer Datenbank umfassend dokumentiert. Sie sind f\u00fcr Forschende weltweit frei zug\u00e4nglich. EUbOPEN bezieht auch Zielproteine mit ein, die bislang noch nicht im Fokus der Wirkstoffentwicklung standen. Dazu geh\u00f6ren insbesondere zwei neue Familien von Zielmolek\u00fclen: zum einen sogenannte E3-Ligasen, die den Abbau von Proteinen in der Zelle regulieren und in Krankheiten wie zum Beispiel Parkinson eine Rolle spielen (siehe auch \u00bbKrankmacher gezielt entsorgen\u00ab auf S. 51), zum anderen sogenannte SLC(solute carrier)-Transporter, die in der Zellmembran aktiv sind. Beiden Proteinfamilien wird ein gro\u00dfes Potenzial f\u00fcr die Entwicklung neuer Medikamente zugeschrieben, jedoch wurden bisher noch keine effizienten und selektiven Wirkstoffe f\u00fcr fast alle Mitglieder dieser Proteinfamilien entwickelt. <\/p>\n\n\n\n
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Frankfurter Kompetenz in der Krebsforschung <\/h3>\n\n\n\n
Die Grundlagenforschung im Bereich der pharma\u00adzeutischen Chemie hat in Frankfurt ein g\u00fcnstiges Umfeld: Die Universit\u00e4t kooperiert unter dem Dach des \u00bbFrankfurt Cancer Institute\u00ab (siehe auch \u00bbGef\u00e4hrliche Nachbarschaft\u00ab, S. 29) unter anderem mit der Universit\u00e4tsklinik und dem Georg-Speyer-Haus (Institut f\u00fcr Tumor\u00adbiologie und experimentelle Therapie). Die Anbindung an die klinische Praxis stellt sicher, dass die akademische Forschung Krebszellen von Patientinnen und Patienten einbeziehen kann. \u00bbDie Zusammenarbeit im Bereich Onkologie l\u00e4uft bei uns in Frankfurt sehr gut. Um so komplexe Projekte wie EUbOPEN durchzuf\u00fchren, brauchen wir am Standort ein Netzwerk aus Expertinnen und Experten, die gleich denken und sich mit ihrem Fachwissen einbringen\u00ab, sagt Stefan Knapp.<\/p>\n\n\n\nWie eine Werkzeugkiste wird die Substanzbank des Projekts EUbOPEN eine Menge kleiner Molek\u00fcle beinhalten, die die Aktivit\u00e4t verschiedenster Proteine modulieren k\u00f6nnen. Illustration: Dr. Andreas Kr\u00e4mer<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
EUbOPEN ist ein Zwischenschritt mit Blick auf das langfristige Ziel, das die \u00bbTarget-2035\u00ab\u00adInitiative\u2039 bis Mitte des n\u00e4chsten Jahrzehnts erreichen will: Bis dahin sollen \u00bbchemische \u00adSonden\u00ab oder andere zielgenaue Kleinmolek\u00fcle f\u00fcr s\u00e4mtliche 3000 bis 4000 m\u00f6glichen<\/p>\n\n\n\n
Ziel\u00adproteine vorliegen, deren Aktivit\u00e4t nach \u00adheutigem Wissen mit konventionellen Kleinmolek\u00fclen moduliert werden kann. Damit w\u00e4re ein gut best\u00fcckter Werkzeugkasten f\u00fcr die \u00adEntwicklung von Arzneistoffen vorhanden, die nicht nur neue Krankheiten bek\u00e4mpfen, sondern auch \u2013 so die Hoffnung der Wissenschaft \u2013 personalisierte Behandlungen erm\u00f6glichen, die den zum Beispiel genetisch festgelegten Subtyp der Erkrankung ebenso ber\u00fccksichtigen wie die individuellen Voraussetzungen der Patienten.<\/p>\n\n\n\n
Das Verbundforschungsprojekt EUbOPEN arbeitet unter dem Dach des \u00bbStructural Genomics Consortium\u00ab. Dieses hat seit seiner Gr\u00fcndung 2004 mehrere gro\u00dfe Forschungsvorhaben in \u00f6ffentlich-privater Partnerschaft realisiert. Es ging dabei jeweils um Grundlagenforschung, einen Bereich, in dem die Unternehmen nicht im Wettbewerb stehen und Patentfragen noch nicht relevant sind. \u00bbUnsere Arbeiten im \u00adRahmen der SGC-Initiative haben gro\u00dfen Einfluss auf die n\u00e4chste Generation der Wirkstoff\u00adentwicklung in der Industrie\u00ab, sagt Stefan Knapp. \u00bbAkademische Forschung und Industrie kooperieren hier auf gleicher Augenh\u00f6he. Diese Herangehensweise ist eine Blaupause f\u00fcr weitere Open-Science-Projekte, welche die z\u00fcgige Entwicklung bezahlbarer Medikamente unterst\u00fctzen.\u00ab<\/p>\n\n\n\n
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