Wie nicht-codierende RNA die Therapie von kardiovaskul\u00e4ren Erkrankungen revolutionieren k\u00f6nnte<\/h2>\n\n\n\n
Auf den ersten Blick sind sogenannte nicht-codierende RNA (ncRNA) in der Zelle v\u00f6llig nutzlos, enthalten sie doch \u2013 anders als die Boten-RNA (mRNA) \u2013 keine Erbinformation, die zum Bau von Proteinen genutzt werden kann. Seit den 1990er Jahren ist klar: Eine Zelle stellt Tausende verschiedener ncRNA-Molek\u00fcle her, die zahlreiche wichtige Funktionen erf\u00fcllen. Stefanie Dimmeler untersucht, wie ncRNA physiologische Prozesse im Herzen steuern und wie sie sich therapeutisch nutzen lassen, etwa zur Regeneration des Herzens nach einem Infarkt oder zur Heilung von Aneurysmen.<\/strong><\/p>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\nAm Mikroskop: Prof. Stefanie Dimmeler mit Dr. Julian Wagner und Dr. Simone-Franziska Glaser. Foto: J\u00fcrgen Lecher<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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Mit fast 18 Millionen Todesf\u00e4llen sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die weltweit h\u00e4ufigste Todesursache. Heute werden sie haupts\u00e4chlich mit Medikamenten behandelt, die k\u00f6rpereigene Eiwei\u00dfe (Proteine) hemmen oder aktivieren. Da sich aber viele Proteine nicht auf diese Weise beeinflussen lassen, sind neuartige Therapieans\u00e4tze dringend notwendig. Ganz neue M\u00f6glichkeiten er\u00f6ffnen hier Nukleins\u00e4uren. Obwohl ihr therapeutisches Potenzial seit Jahrzehnten erforscht wird, hat erst die Coronapandemie mit dem millionen\u00adfachen Einsatz von mRNA-Impfstoffen therapeutischen Nukleins\u00e4uren zum Durchbruch verholfen.<\/p>\n\n\n\n
Heute r\u00fccken zunehmend die nicht-codierenden RNA (ncRNA) in den Fokus der Medizin. Sie kommen in fast allen Organismen bis hin zum Menschen vor und stellen wie die Boten-RNA die Abschrift eines Gens dar, tragen aber keine Bauanleitung f\u00fcr ein Protein. Einige dieser ncRNA sind zum Beispiel an der Proteinherstellung beteiligt. Die meisten ncRNA und den Teil des Erbguts, der daf\u00fcr codiert, hatte man jedoch lange Zeit f\u00fcr wertlosen \u00bbM\u00fcll\u00ab gehalten. Inzwischen wei\u00df man es besser: Viele ncRNA-Molek\u00fcle haben wichtige regulierende Funktionen. Au\u00dferdem \u00fcbertreffen sie beim Menschen Sch\u00e4tzungen zufolge die Anzahl der \u00bbklassischen\u00ab proteincodierenden Gene um etwa das Zehnfache. <\/p>\n\n\n\n
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Finetuning von Gennetzwerken<\/h3>\n\n\n\nQuerschnitt durch ein feines Blutgef\u00e4\u00df (Arteriole) mit roten Blutk\u00f6rperchen. Ausgekleidet sind die Gef\u00e4\u00dfe mit Endothelzellen, deren rosa eingef\u00e4rbte Zellkerne zu sehen sind (nachkolorierte transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme). Foto: Steve Gschmeissner\/Science Photo Library<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
Am Institut f\u00fcr Kardiovaskul\u00e4re Regeneration der Goethe-Universit\u00e4t erforscht Prof. Stefanie Dimmeler die Rolle von ncRNA bei der Entstehung von Herz- und Gef\u00e4\u00dfkrankheiten. Dabei hat sie immer auch die Entwicklung neuer Therapien im Blick. \u00bbBereits w\u00e4hrend meines Biologiestudiums habe ich die translationale Forschung f\u00fcr mich entdeckt\u00ab, so die Forscherin. \u00bbEs macht mir gro\u00dfe Freude, wenn ich Grundlagenforschung und klinische Forschung mit\u00adeinander verbinden kann.\u00ab Dabei interessiert sich Dimmeler f\u00fcr ganz verschiedene Aspekte des Herz-Kreislauf-Systems, etwa wie das Herz altert oder wie es durch verschiedene Prozesse im K\u00f6rper reguliert wird. Im Mittelpunkt ihrer \u00adForschung stehen die Zellen, die Blutgef\u00e4\u00dfe \u00adauskleiden, die Endothelzellen. Sie \u00fcbernehmen wichtige Aufgaben im Herz-Kreislauf-System, erkl\u00e4rt Dimmeler: \u00bbSind Endothelzellen gesch\u00e4digt, hat das nicht nur Folgen f\u00fcr den Blutfluss, sondern auch f\u00fcr die Herzfunktion.\u00ab Es gebe jedoch noch keine Medikamente, die die Funktion der Endothelzellen spezifisch beeinflussen. <\/p>\n\n\n\n
Hier kommen nun die ncRNA ins Spiel. Sie lassen sich in mehrere Gruppen einteilen, von denen eine schon sehr lange bekannt und gut erforscht ist: die Transfer-RNA (tRNA), die eine wichtige Rolle bei der \u00dcbersetzung von Boten-RNA in Protein spielen. Die microRNA wurden dagegen in den 1990er Jahren zuerst im Fadenwurm Caenorhabditis elegans entdeckt, kommen aber wohl auch im gesamten Tier- und Pflanzenreich vor. Sie sind mit meist nicht mehr als 25 Nukleotid-Bausteinen sehr kurz und haben in der Zelle die Aufgabe, die Aktivit\u00e4t von Genen herunterzuregulieren. Dazu binden sie \u00fcber komplement\u00e4re Basenpaarung an eine bestimmte Boten-RNA, die daraufhin von zellul\u00e4ren Enzymen abgebaut wird. Das durch die Boten-RNA codierte Protein kann nun nicht mehr hergestellt werden. In ihrer Wirkungsweise \u00e4hneln microRNA damit einer anderen ncRNA-Gruppe, den small interfering RNA (siRNA), die in Zellen ebenfalls Gene regulieren. Allerdings sind microRNA weniger spezifisch als siRNA und damit in ihrer Wirkung breiter, wie Dimmeler ausf\u00fchrt: \u00bbmicroRNA erkennen oft Hunderte von verschiedenen Boten-RNA. Damit k\u00f6nnen sie ein ganzes Gennetzwerk regulieren.\u00ab Unterschiede gebe es auch in der Effizienz: W\u00e4hrend siRNA ein Gen in der Regel vollst\u00e4ndig abschaltet, reduzieren microRNA die Genaktivit\u00e4t nur um 30 bis 40 Prozent. \u00bbDas ist im Prinzip eine Art Feinabstimmung\u00ab, schlussfolgert die Herzforscherin.<\/p>\n\n\n\nUnter Stress produzieren Endothelzellen miRNA-92a, die an verschiedene Ziel-mRNA bindet und so die Bildung der entsprechenden Proteine verhindert. Therapeutische antimiR-92a f\u00e4ngt die miRNA-92a-Molek\u00fcle weg und erm\u00f6glicht wieder die Herstellung der Proteine, was unter anderem die Bildung neuer Blutgef\u00e4\u00dfe und die Durchblutung f\u00f6rdert sowie die Herzfunktion verbessert. Grafik: Stefanie Dimmeler<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
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microRNA sch\u00fctzen vor Atherosklerose<\/h3>\n\n\n\n
Inzwischen existieren erste Therapieans\u00e4tze, die auf microRNA basieren, etwa auf einer Gruppe, die als miR-143\/145 bezeichnet wird. Dieses microRNA-Cluster \u2013 so konnte Dimmeler zeigen \u2013 sch\u00fctzt die Blutgef\u00e4\u00dfe vor der Bildung von atherosklerotischen Plaques. Die Forscherin untersucht deshalb, ob sich miR-143\/145 gezielt in Enothelzellen einbringen l\u00e4sst. Dazu verpackt sie die microRNA in Mikrovesikel. \u00bbMikrovesikel sind kleine Membranbl\u00e4schen, in die die microRNA eingeschlossen werden kann\u00ab, erkl\u00e4rt Dimmeler. \u00bbDie Bl\u00e4schen verschmelzen mit der Zellmembran und erm\u00f6glichen den microRNA so den Eintritt in die Zelle.\u00ab Ein noch neuer Fund macht Hoffnung auf eine weitere positive Wirkung. So sch\u00fctzt miR-143\/145 nicht nur vor Atherosklerose, sondern stabilisiert auch die Interaktion der Herz-Endothelzellen mit Nervenzellen. Wenn im Alter die Menge an miR-143\/145 im Herzen zur\u00fcckgeht, geht auch diese sch\u00fctzende Wirkung verloren und die Endothelzellen sto\u00dfen die Nervenzellen vermehrt ab. \u00bbWenn es uns mithilfe von miR-143\/145 gelingt, die neuronalen Interaktionen im Herzen aufrechtzuerhalten, k\u00f6nnten wir mit dem Wirkstoff also gleich zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen\u00ab, hofft Dimmeler.<\/p>\n\n\n\n
Wenn bestimmte microRNA schaden statt sch\u00fctzen, zielt eine therapeutische Nutzung auf eine Blockade der Molek\u00fcle ab. Ein solcher blockierender Wirkstoff, der eine microRNA namens miR-92a im Visier hat, hat sogar bereits eine erste klinische Studie der Phase 1 erfolgreich abgeschlossen. Darin werden Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments an einer kleinen Zahl gesunder Probanden untersucht. Der menschliche K\u00f6rper produziert miR-92a in den Endothelzellen als Reaktion auf Stressbedingungen. Dadurch werden die Gef\u00e4\u00dfe gesch\u00e4digt. \u00bbWir haben deshalb Molek\u00fcle entwickelt, sogenannte Antisense-\u00adMolek\u00fcle, die an miR-92a binden und damit verhindern, dass miR-92a ihre Zielgene blockiert. Das hat einen stark sch\u00fctzenden Effekt, etwa bei Herz\u00adinfarkt und anderen Krankheiten, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen\u00ab, fasst Dimmeler zusammen. \u00bbDie Anti-miR-92a ist im Menschen gut vertr\u00e4glich und bei sehr niedriger Dosis wirksam.\u00ab Nach einem Herzinfarkt kann der Wirkstoff per Katheter direkt in die Infarktregion gegeben werden. Studien zufolge reicht bereits eine einzige Behandlung aus, um miR-92a f\u00fcr bis zu vier Wochen zu reduzieren. Inzwischen wurde das Patent f\u00fcr den Wirkstoff an eine Firma lizensiert, die die Therapie nun zum Patienten bringen soll.<\/p>\n\n\n\n
Gemeinsam mit den Kooperationspartnern im Deutschen Zentrum f\u00fcr Herz-Kreislauf-\u00adForschung (DZHK) entwickelt Dimmelers Team derzeit eine weitere Therapie, die auf der \u00adHemmung einer weiteren microRNA, miR-29, beruht. miR-29 ist an der Entstehung von Aneurysmen beteiligt. Diese lebensgef\u00e4hrlichen Aussackungen bilden sich, wenn ein Blutgef\u00e4\u00df seine Stabilit\u00e4t verliert. Verantwortlich daf\u00fcr ist die verst\u00e4rkte Bildung von miR-29, die daf\u00fcr sorgt, dass in den betroffenen Gef\u00e4\u00dfen das stabilisierende Kollagen abgebaut wird. \u00bbGemeinsam mit Prof. Lars M\u00e4gdefessel vom M\u00fcnchner Standort des DZHK beschichten wir Katheterballons mit Anti-miR-29 und bringen diese mit dem Katheter genau in die Aussackung\u00ab, erkl\u00e4rt Dimmeler das Therapieprinzip. \u00bbSo wird miR-29 blockiert, und die Zellen k\u00f6nnen wieder Kollagen bilden und das Gef\u00e4\u00df stabilisieren.\u00ab In Tests an Schweinen konnte die Wirksamkeit bereits nachgewiesen werden. Best\u00e4tigt sich dies im Menschen, k\u00f6nnten mit Anti-miR-29 beschichtete Ballons Aneurysmen bereits in der Fr\u00fchphase entgegenwirken und diese vielleicht sogar heilen \u2013 ein gro\u00dfer Fortschritt zu heute g\u00e4ngigen chirurgischen Verfahren, die oft risikobehaftet sind.<\/p>\n\n\n\n
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(Noch) spekulative lncRNA-Forschung<\/h3>\n\n\n\n
Im Vergleich zu den microRNA ist die sehr heterogene Gruppe der langen ncRNA (lncRNA) sehr viel schlechter erforscht. Darunter fallen alle ncRNA, die aus mehr als 200 Nukleotiden bestehen. Ihre Funktionen sind sehr vielf\u00e4ltig, was neben ihrer Unhandlichkeit ihren therapeutischen Einsatz erschwert. Au\u00dferdem haben sich die lncRNA-Gene im Laufe der Evolution deutlich st\u00e4rker ver\u00e4ndert als die microRNA-Gene, so dass sich Ergebnisse aus Studien mit Tieren schlechter auf den Menschen \u00fcbertragen lassen. Trotzdem sei Forschung an lncRNA \u00adaufschlussreich und wichtig, so Dimmeler: \u00bbWir haben bereits etliche von ihnen gefunden, die in Gef\u00e4\u00dfl\u00e4sionen ver\u00e4ndert reguliert und an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Wenn wir verstehen, welche Rolle die lncRNA spielen und mit welchen Biomolek\u00fclen sie wechselwirken, k\u00f6nnen wir versuchen, diese Wechselwirkungen gezielt zu hemmen.\u00ab Daraus k\u00f6nnte dann in Zukunft wieder eine ganz neue Form von Therapeutikum entstehen.<\/p>\n\n\n\n
Gerade f\u00fcr die schwierige lncRNA-\u00adForschung seien Kooperationen unerl\u00e4sslich, so Dimmeler. Ihre Zusammenarbeit mit den M\u00fcnchner Forschern vom DZHK wird unter anderem durch den Sonderforschungsbereich Transregio\u202f267 \u00bbNicht-kodierende RNA im kardiovaskul\u00e4ren System\u00ab der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gef\u00f6rdert. Besonders wichtig f\u00fcr die \u00adPionierarbeiten an ncRNA sei au\u00dferdem das ebenfalls DFG-gef\u00f6rderte Exzellenzcluster \u00bbCardio-Pulmonary Institute\u00ab (CPI), an dem neben der Goethe-Universit\u00e4t die Universit\u00e4t Gie\u00dfen und das Max-Planck-Institut f\u00fcr Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim beteiligt sind. Der Cluster fokussiert auf die Schnittstelle zwischen Herz-Kreislauf- und Lungenforschung und f\u00f6rdert auch neuartige Projekte, die noch keine Vorarbeiten vorweisen k\u00f6nnen und \u00addeshalb bei der Bewerbung um F\u00f6rdergelder oft schlechte Aussichten haben. \u00bbDie Anschub\u00adfinanzierung f\u00fcr die noch sehr spekulative ncRNA-Forschung durch das CPI ist ein wesentlicher Grund, warum wir uns so erfolgreich in verschiedene neue Bereiche aufmachen k\u00f6nnen und \u00fcberhaupt die Chance haben, solche neuen Therapieans\u00e4tze zu entwickeln\u00ab, ist die Forscherin \u00fcberzeugt.<\/p>\n\n\n\n
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