Leukämien sind die häufigste Krebsart bei Kindern. Die Behandlung erfolgt mit intensiver Chemotherapie, die aufgrund ihrer unspezifischen Wirkungsweise schwere Nebenwirkungen hat. Ein Team der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und des Instituts für Experimentelle Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der Goethe-Universität Frankfurt hat nun eine Stelle in der DNA der Krebszellen entdeckt, die für das Überleben von Leukämiezellen essentiell ist. Krebszellen, bei denen das an dieser Stelle kodierte Gen experimentell verändert wurde, starben ab. Der Genort stellt damit ein vielversprechendes Angriffsziel für eine zukünftige Therapiealternative dar.
Der Begriff Leukämie umfasst verschiedene Formen von Blutkrebs, zu denen auch die akute myeloische Leukämie (AML) gehört. Dabei entarten frühe Vorstufen der Blutzellen – die Stammzellen und die daraus hervorgegangenen Vorläuferzellen. Bei Kindern ist die AML die zweithäufigste Leukämie; sie macht rund vier Prozent aller bösartigen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter aus. Trotz intensiver Chemotherapie überlebt nur rund die Hälfte der Betroffenen ohne erneuten Krankheitsrückfall. Rund ein Drittel der Kinder sind nach der Therapie auf eine Stammzellspende angewiesen. Da die unspezifisch wirkenden Chemotherapien starke Nebenwirkungen aufweisen, wird dringend nach neuen, spezifischen Therapieansätzen gesucht.
Eine ungewöhnliche Achillesferse von AML-Zellen hat nun ein Team um Jan-Henning Klusmann von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und Dirk Heckl vom Institut für Experimentelle Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der Goethe-Universität Frankfurt gefunden. Für ihre jetzt veröffentlichte Studie hatten sie sich in den Blutkrebszellen eine bestimmte Gruppe von Nukleinsäuren angeschaut: die nicht-kodierenden RNAs. Diese entstehen genauso wie gewöhnliche messenger-RNAs (mRNAs) durch die Abschrift (Transkription) von Genen. Anders als mRNAs werden die nicht-kodierende RNAs jedoch danach nicht in Proteine übersetzt, sondern übernehmen häufig regulatorische Funktionen zum Beispiel bei Zellwachstum und Zellteilung. Eine massive Störung von Regulationsvorgängen zeichnet typischerweise Krebszellen aus. Nicht-kodierende RNAs sind deshalb interessante Ansatzpunkte für die Bekämpfung von Krebs.
Vor diesem Hintergrund wollten die Forschenden um Klusmann und Heckl mehr über die Rolle von nicht-kodierenden RNAs in AML-Zellen wissen. Dazu erstellten sie eine Art Bestandsaufnahme dieser Moleküle in Krebszellen von erkrankten Kindern und verglichen das erhaltene Muster mit dem gesunder Blutstammzellen. Knapp 500 nicht-kodierende RNAs wurden in AML-Zellen im Vergleich zur gesunden Zelle vermehrt gebildet – ein Hinweis darauf, dass diese in den Krebszellen eine wichtige Funktion wahrnehmen könnten. Um dies zu überprüfen, schalteten die Forschenden jedes einzelne dieser RNA-Moleküle aus, indem sie verhinderten, dass das kodierende Gen im Genom abgelesen wurde. Den deutlichsten Effekt fanden sie für das Gen MYNRL15: Krebszellen, bei denen dieses Gen ausgeschaltet war, verloren ihre Fähigkeit zur unbegrenzten Vermehrung und starben ab.
Überraschenderweise war für diesen Effekt aber nicht das Fehlen der nicht-kodierenden RNA verantwortlich, wie Klusmann kommentiert: „Die von uns beobachtete regulatorische Funktion ist auf das Gen MYNRL15 selbst zurückzuführen.“ Das Team konnte zeigen, dass sich durch die Zerstörung des Gens die räumliche Struktur des Chromatins, also der dreidimensionalen Organisationsform des Erbguts, veränderte. „Dies führte zur Deaktivierung von Genen, die AML-Zellen für ihr Überleben benötigen“, so Klusmann. Damit bietet sich nun eine ungeahnte neue Möglichkeit, um Blutkrebs zu bekämpfen.
Vor diesem Hintergrund ist es bedeutsam, dass der hemmende Effekt durch das veränderte MYNRL15-Gen bei verschiedenen AML-Zelllinien beobachtet werden konnte. Diese stammten sowohl aus Kindern als auch aus Erwachsenen und deckten verschiedene Unterformen der Krankheit ab – darunter eine, die bei Menschen mit Down-Syndrom häufig auftritt. „Dass alle Leukämien, die wir untersucht haben, von diesem Genort abhängig waren, zeigt uns, dass dieser eine wichtige Bedeutung haben muss“, schlussfolgert Klusmann. Die Forschenden hoffen nun, dass sich die Abhängigkeit der Krebszellen von MYNRL15 ausnutzen lässt, um eine spezifische Gentherapie zu entwickeln. „In unserer Studie haben wir erstmals systematisch nicht-kodierende RNAs und ihre Gene in AML-Zellen untersucht und dabei einen Genort identifiziert, der einen vielversprechenden Angriffspunkt für die Entwicklung einer zukünftigen Therapie darstellt“, fasst Klusmann zusammen.
Publikation: Michelle Ng, Lonneke Verboon, Hasan Issa, Raj Bhayadia, Marit Willemijn Vermunt, Robert Winkler, Leah Schüler, Oriol Alejo, Konstantin Schuschel, Eniko Regenyi, Dorit Borchert, Michael Heuser, Dirk Reinhardt, Marie-Laure Yaspo, Dirk Heckl, Jan-Henning Klusmann: Myeloid leukemia vulnerabilities embedded in long noncoding RNA locus MYNRL15. iScience 26, 107844 (2023) https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107844
