Chronische Entzündungen induzieren die vermehrte Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen in verschiedenen Zellen. In der aktuellen Ausgabe von „Cancer Cell“ beschreibt Prof. Florian Greten den molekularen Mechanismus.
Seit langem geht man davon aus, dass Sauerstoff- und Stickstoffradikale (ROS und RNS) durch direkte DNA-Schädigung und die Ausbildung von Mutationen Tumorwachstum initiieren und beschleunigen können. Andererseits gibt es auch Daten, die darauf deuten, dass ROS/RNS geschädigte Zellen vermehrt eliminiert werden (Apoptose), bzw. in einen Wachstumsarrest (Seneszenz) übergehen. Das hieße, dass diese Radikale das Tumorwachstum eher unterdrücken. In einer am 11. Dezember in „Cancer Cell“ erschienenen Studie konnte die Gruppe von Prof. Greten erstmals demonstrieren, dass die gesteigerte Produktion von Sauerstoffradikalen in Immunzellen tatsächlich zu einer vermehrten DNA-Schädigung in benachbarten Epithelzellen führt.
Die Gruppe generierte Mäuse, denen spezifisch in bestimmten Immunzellen (Makrophagen und neutrophile Granulozyten) Glutathionperoxidase 4 (GPX4) fehlt – ein essentielles Eiweiß, das für den Abbau von Hydroperoxiden verantwortlich ist und damit Schäden durch Radikale vorbeugt. Die Gpx4-Knockout Mäuse produzieren spontan vermehrt Sauerstoffradikale, die vergleichbar sind mit der Menge, die man sonst nur während einer akuten Entzündung findet. Auf diese Weise konnte die Gruppe die Langzeit-Effekte untersuchen, die durch eine anhaltende Produktion von Sauerstoffradikalen verursacht werden.
Es gelang der Nachweis, dass in der Tat von den GPX4-defizienten Immunzellen (myeloiden Zellen) freigesetztes Wasserstoffperoxid (H2O2) dafür verantwortlich war, dass in Epithelzellen weitere Sauerstoffradikale gebildet wurden und diese letztendlich zum DNA Schaden führten. Weiterhin induzierte das von den myeloiden Zellen freigesetzte H2O2 in den Epithelzellen die Produktion spezifischer Botenstoffe, was zur Rekrutierung weiterer Makrophagen führte.
In einem Modell der Karzinogen-induzierten Kolonkarzinogenese kam es daher zur Ausbildung von aggressiver wachsenden Tumoren. In unbehandelten Tieren führte die vermehrte H2O2 Produktion sogar in knapp dreiviertel der untersuchten Tiere zur Entwicklung spontaner Tumoren. Diese waren aber hauptsächlich in der Lunge zu finden.
“Erstaunlicherweise wurde seit Jahren gemeinhin angenommen, dass Sauerstoffradikale aus myeloiden Zellen für DNA Schaden in Epithelzellen verantwortlich sind, ohne dass dies jemals in einem genetischen in vivo Modell eindeutig belegt wurde. Unsere Arbeiten beweisen diesen Zusammenhang nun zum ersten Mal und zeigen, wie bei chronischen Entzündungen Mutationen entstehen können, um Tumorwachstum zu initiieren”, so Prof. Greten, Leiter der Studie. „Interessanterweise ist es das von den myeloiden Zellen produzierte H2O2 selber, das in benachbarten Zellen eine komplexe Signalkaskade initiiert, und nicht – wie lange vermutet – andere Zytokine wie z.B. TNF.“
Die Gruppe will dieses Wissen nun nutzen um zu überprüfen, ob sich eine ROS-vermittelte gesteigerte Mutationsfrequenz gegebenenfalls auch therapeutisch im Kontext von immuntherapeutischen Ansätzen nutzen lässt. Die Forschung wurde durch das European Research Council und den SFB815 unterstützt.
Publikation:
Myeloid Cell-Derived Reactive Oxygen Species Induce Epithelial Mutagenesis
Canli, Ö, Nicolas, A.M., Gupta, J., Finkelmeier, F., Goncharova, O., Pesic, M., Neumann, T., Horst, D., Löwer, M., Sahin, U., Greten, F.R.
Cancer Cell, 32, 6, 869-883, December, 11 2017; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.004
