Das Geheimnis der Zellregulation

Clusterprojekt SCALE erforscht die Architektur des Lebens

Der Name der Clusterinitiative SCALE steht für »Subcellular Architecture of Life«. In diesem Forschungsverbund wollen Frankfurter Forscherinnen und Forscher die Struktur der menschlichen Zelle untersuchen. Dafür nutzen und entwickeln sie ausgefeilte Techniken, um kleinste Details sichtbar machen zu können. SCALE ist von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) aufgerufen, ins Rennen um Fördermittel der Exzellenzinitiative 2025 zu gehen. Die Initiatoren von SCALE setzen dabei bewusst eine traditionelle Stärke der Forscher auf dem Campus Riedberg fort.

Wir verfügen in der Strukturaufklärung von RNA- und Membranproteinkomplexen über eine große Expertise. An diese erfolgreiche Forschung wollen wir mit SCALE anknüpfen«, betont Biologie-Professorin Michaela Müller-McNicoll. Gemeinsam mit der Biochemie-Professorin Inga Hänelt und dem Direktor des Max-Planck-Instituts für Biophysik, Martin Beck, vertritt sie als Sprecherin den SCALE-Cluster. Besonders wichtig für den Erfolg von SCALE ist dessen interdisziplinärer Ansatz: An der Clusterinitiative beteiligt sind unter anderem auch das Frankfurt Institute of Advanced Studies (FIAS) und das Max-Planck-Institut für Hirnforschung: »Viele Institute, die auf dem Campus Riedberg versammelt sind, arbeiten bei SCALE zusammen«, so Müller-McNicoll.

Eine Zelle ist (wie) ein Haus

Die Biologin erklärt die Ausrichtung von SCALE mittels eines Bildes: »Eine Zelle kann man sich metaphorisch betrachtet als ein Haus vorstellen: Dort gibt es eine Küche, ein Badezimmer, ein Wohn- und ein Schlafzimmer und vielleicht auch eine Abstellkammer; ebenso besteht auch die Zelle aus verschiedenen Abteilungen oder Organellen. Dazu gehören ein Zellkern, Mitochondrien, Ribosomen und Synapsen, also Kontakte zwischen Nervenzellen. Die Zimmer eines Hauses sind von Wänden umgeben, durch Türen oder Fenster sind die Wände gewissermaßen permeabel, es kann etwas hinein- und herausgebracht werden. « Darüber hinaus gebe es in einem Haus auch bewegliche Teile: Einen Raumteiler könne man verschieben, einen Tisch von einer Ecke in die andere stellen. Ganz ähnlich besitze die Zelle zusätzlich auch gewisse dynamische Architekturelemente, die sich bilden oder unter veränderten Umständen auch wieder abbauen. Gemeinsam mit Inga Hänelt, Martin Beck und den anderen an SCALE beteiligten Forschern will sie vorhandene Bauelemente in Zellen strukturell charakterisieren, Veränderungen im Bestand messen und herausfinden, wie die verschiedenen Bauelemente sich zu größeren funktionellen Einheiten zusammensetzen. Langfristig soll die Frage im Fokus stehen, ob Zellen unter Stress mit »architektonischen Veränderungen « reagieren und wie sich diese auswirken – in der einzelnen Zelle und im umgebenden Gewebe. Die Beobachtung subzellulärer Architektur in Zellen mit höherer Auflösung ist erst durch die jüngsten technologischen Fortschritte möglich geworden: »Die Kryo-Elektronenmikroskopie (KEM), also die Elektronenmikroskopie bei fast minus 200 Grad Celsius, hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht – das kommt unserem Cluster enorm zugute «, erklärt Müller-McNicoll. »Während zunächst gereinigte Proteinkomplexe mit hoher Auflösung bestimmt werden konnten, können anhand von Tomogrammen nun auch dreidimensionale Strukturen mit guter Auflösung innerhalb von Zellen, also in ihrer nativen Umgebung, charakterisiert werden. « Kombiniert mit hochauflösender Lichtmikroskopie und Omics-Techniken, mit denen zum Beispiel die Gesamtheit aller Proteine innerhalb eines Organells oder sogar einer ganzen Zelle und dessen Interaktionen miteinander bestimmt werden können, kann so endlich ein sehr detaillierter Einblick in die Struktur und Dynamik subzellulärer Architekturen gewonnen werden, schwärmt Müller-McNicoll. Darüber hinaus werde SCALE nicht nur von den bereits erzielten technologischen Fortschritten profitieren, ist sich die Wissenschaftlerin sicher: »Wichtig ist für uns auch, neue experimentelle Ansätze zu entwickeln, mit denen wir weiterhin unsichtbare subzelluläre Architektur sichtbar machen können.«

Digitale Modelle

Die Schnittstelle zum Clusterprojekt CoSie erläutert zwei der Ziele von SCALE: »Zum einen wollen wir durch die Integration verschiedenster experimenteller Daten des SCALE-Konsortiums dynamische 4D-Modelle von zellulären Segmenten erstellen und diese am Computer modellieren. Damit wollen wir die Prinzipien verstehen, nach denen sich bestimmte zelluläre Architekturen ausbilden und erhalten, und vorhersagen, mit welchen ‚Umbaumaßnahmen‘ die Zelle auf Stress reagiert, zum Beispiel auf mechanischen Stress oder eine bakterielle Infektion.« Langfristig, so hoffen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wird SCALE damit zum Verständnis (und letztlich zu neuen Heilungsansätzen) von Krankheiten beitragen, die mit pathologischen Veränderungen der subzellulären Architektur einhergehen. »Und als zweites Ziel«, so Müller-McNicoll, »wollen wir zelluläre Segmente nachbauen und modifizieren, um zu testen, ob wir die von uns erforschten Prinzipien, die den Auf- und Abbauprozessen zugrunde liegen, wirklich verstanden haben. Eventuell könnten solche synthetischen Organellen sogar neue Funktionen ausüben und Designermoleküle produzieren.« Obwohl sich SCALE-Forscherinnen und -Forscher anfänglich auf Computermodelle von einzelnen Zellsegmenten konzentrieren wollen, um damit wesentliche Teile und Prozesse zu simulieren, ist das längerfristige Ziel, diese Modelle miteinander zu kombinieren. Auf diese Weise entstünde gewissermaßen ein digitales Abbild einer ganzen Zelle – oder zumindest von ihren wichtigsten Bestandteilen. »Dieses digitale Abbild wird es den SCALE- Forschern, aber auch dem wissenschaftlich interessierten Publikum erlauben, in die Zelle einzutauchen. Es geht SCALE also nicht mehr darum, einzelne, isolierte Maschinen bei der Arbeit zu beobachten, sondern ganze Prozesse, die im dreidimensionalen Raum stattfinden und zelluläre Architektur beeinflussen, zu verstehen. Ein solches Modell könnte zum Beispiel Aufschluss darüber geben, wie sich Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, an den Energiebedarf einer Zelle anpassen, und was passiert, wenn diese Anpassung durch Medikamente oder Mutationen verhindert wird, ohne dass wir die entsprechenden Experimente machen müssten«, erläutert Müller-McNicoll. Sofort stellt sie klar: »Das ist eine Zukunftsvision« und fügt dann hinzu: »Eine, auf die wir hinarbeiten wollen.«

Autoren: Stefanie Hense, Dirk Frank

Hinweis: Der Beitrag ist erstmals im UniReport 4 | 2023 erschienen.

Zellen bestehen aus Milliarden von Molekülen, die von Einzelmolekülen über große Molekülkomplexe bis hin zu Organellen organisiert sind. Zwar sind die Funktionen vieler einzelner Moleküle bekannt, doch ist noch vielfach unklar, wie die Architektur im Innern einer Zelle entsteht, funktioniert und wie die Teile interagieren. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von SCALE wollen die Selbstorganisationsprinzipien der Zelle aufdecken und eine räumlich wie zeitlich hochaufgelöste Simulation der Zelle erstellen. So wollen sie besser verstehen, wie Zellen wirklich funktionieren und wie ihre verschiedenen »Maschinen« zusammenarbeiten.

Mehr Informationen finden Sie hier: https://scale-frankfurt.org/