Bis zu 10 Prozent der Parkinson-Erkrankungen lassen sich auf Veränderungen im LRRK2-Gen zurückführen. Fünf Wissenschaftler-Teams der University of California in San Diego, der Goethe-Universität Frankfurt und der Universität Konstanz wollen in den nächsten Jahren aufklären, wie Mutationen im LRRK2-Gen die Parkinson-Krankheit auslösen und welche möglichen Angriffspunkte es für Medikamente gibt. Dazu hat die US-amerikanische „Aligning Science Across Parkinson’s“-Initiative umgerechnet rund 6,1 Millionen Euro bereitgestellt.
In den frühen 2000er-Jahren wurde entdeckt, dass ein bestimmtes Enzym namens LRRK2 in vielen Parkinson-Kranken mutiert ist und offenbar eine wichtige Rolle in fünf bis zehn Prozent des vererbten und ein bis fünf Prozent des spontan auftretenden Morbus Parkinson spielt. LRRK2 ist ein Enzym, das in der menschlichen Zelle Phosphatgruppen an andere Proteine hängt und in den Gehirnzellen betroffener Parkinsonpatienten viel aktiver ist als normal, wodurch es Transportprozesse in der Zelle blockiert. Viele Hemmstoffe gegen das LRRK2-Enzym wurden in der Vergangenheit bereits getestet, hatten aber zu hohe Nebenwirkungen oder waren nicht ausreichend effektiv.
Die fünf Teams aus den USA und Deutschland wollen jetzt Funktionsweise und Struktur des LRRK2-Enzyms in der Zelle in allen Details aufklären und damit die Grundlage für die zielgerichtete Herstellung von Hemmstoffen schaffen. Eine erste dreidimensionale Struktur des LRRK2 Proteins wurde von dem Forschung Team gerade in der Fachzeitschrift Nature publiziert. Die von Michael J. Fox-Stiftung getragene „Aligning Science Across Parkinson’s“-Initiative unterstützt das Projekt finanziell.
Ko-Projektleiter Stefan Knapp, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität, erläutert: „Durch Vergleiche des bei Parkinsonpatienten mutierten LRRK2 mit normalem LRRK2 möchten wir herausfinden, welche Aufgaben LRRK2 in der Zelle übernimmt, wie sich das Enzym dreidimensional bewegt und verändert und wie das mutierte LRRK2 zum Absterben der Nervenzellen beiträgt. Während die Expertise der Kollegen in den USA in verschiedenen Bildgebungsmethoden liegt, werden wir in Frankfurt Sonden entwickeln, mit deren Hilfe LRRK2 in den Zellen lokalisiert werden kann, und künstliche LRRK2-Varianten herstellen, die beim Verständnis der dreidimensionalen Struktur helfen.“
Ko-Projektleiter Florian Stengel, Professor für Zelluläre Proteostase an der Universität Konstanz, sagt: „Wir hier in Konstanz wollen in diesem Projekt die zellulären Interaktionspartner von LRRK2 identifizieren. Damit können wir unser Bild von LRRK2 komplettieren und so ermöglichen, ein Medikament gegen die Form des Morbus Parkinson zu entwickeln.“
Publikation zur ersten dreidimensionalen Struktur des LKKR2-Proteins: C K Deniston, J Salogiannis, S Mathea, D M Snead, I Lahiri, M Matyszewski, O Donosa, R Watanabe, J Böhning, A K Shiau, S Knapp, E Villa, S L Reck-Peterson, A E Leschziner. Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction. Nature. 2020 Aug 19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814344/
