Die Immunologen Frederick W. Alt (73) von der Harvard Medical School und David G. Schatz (64) von der Yale Medical School erhalten den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2023. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Die beiden Forscher werden für die Entdeckung von Molekülen und Mechanismen ausgezeichnet, die unser Immunsystem zu der erstaunlichen Leistung befähigen, Milliarden verschiedener Antigene schon beim ersten Kontakt zu erkennen.
Über die Fähigkeit, Antigene abzufangen, verfügen sowohl die von B-Zellen gebildeten Antikörper als auch Strukturen auf der Oberfläche von T-Zellen. Zusammenfassend werden sie als Antigenrezeptoren bezeichnet. Ihre ungeheure Vielfalt ist in erster Linie einer lotterieähnlichen Kombination verschiedener Genbruchstücke zu funktionsfähigen Genen zu verdanken. Das wurde am Beispiel von Antikörpern vor fast 50 Jahren erstmals gezeigt. Die Details dieser somatischen Rekombination blieben aber weitgehend im Dunkeln, bevor Alt und Schatz zunehmend Licht in die Sache brachten. „Das Bild, das wir heute von der Diversifikation von Antigenrezeptoren im Immunsystem von Wirbeltieren haben, ist vor allem den beiden Preisträgern zu verdanken“, erklärt der Vorsitzende des Stiftungsrates, Prof. Dr. Thomas Boehm. „Sie haben unser Wissen über die Entwicklung des Immunsystems auf eine neue Stufe gehoben.“
Antigenrezeptoren sind Proteine, die aus konstanten und variablen Anteilen bestehen. In jedem Antikörper zum Beispiel sind zwei schwere und zwei leichte Ketten zu einem Ypsilon zusammengefügt. Von den variablen Anteilen in den Armen des Ypsilons hängt es ab, welches Antigen der Antikörper erkennen kann. In jeder B-Zelle in unserem Knochenmark reift ein anderer Antikörper heran. Insgesamt kann unser Körper rund zehn Milliarden verschiedene Antikörper bauen, obwohl er nur über rund 20.000 Proteinbaupläne in Form von Genen verfügt. Das gelingt ihm durch Anwendung eines außerordentlich wagemutigen Verfahrens, das das Zerschneiden und Zusammensetzen der Erbinformation DNA auf bestimmten Chromosomen heranreifender Lymphozyten zur Norm macht. Diese Schnitte vollzieht der von David Schatz und Kollegen entdeckte Enzymkomplex RAG1/2 an vorbestimmten Stellen. Für die Bildung der variablen Anteile schwerer Antikörperketten liegen diese Stellen auf Chromosom 14. Dort flankieren sie relativ weit auseinanderliegende Abschnitte in drei verschiedenen Bereichen, die V (für variable), D (für diversity) und J (für joining) genannt werden. Aus jedem dieser Bereiche schneidet RAG1/2 für jeden Antikörper einen zufälligen Abschnitt heraus. DNA-Reparaturenzyme fügen daraus ein VDJ-Gen für die variable Region einer schweren Kette zusammen. Frederick Alt entdeckte die Reparaturenzyme, deren Zusammenwirken zur Verknüpfung der ausgeschnittenen Abschnitte führt. Im nächsten Schritt der B-Zell-Reifung werden auf vergleichbare Art die leichten Ketten gebildet, allerdings kommt es in diesem Fall nur zu einer VJ-Rekombination.
Die RAG-Enzyme wandern jedoch nicht ziellos durch den Zellkern unreifer Lymphozyten. Im Gegenteil, sie führen die Chromatinfäden, in denen die DNA platzsparend aufgewickelt ist, vorübergehend immer wieder zu V(D)J-Rekombinationszentren zusammen. Dort nehmen sie ein Chromatin-Scanning vor. Dabei zieht eine Chromatinschlaufe, die mehr als eine Million DNA-Buchstaben lang sein kann, durch das Rekombinationszentrum, so dass weit auseinanderliegende Textabschnitte sicher miteinander verknüpft werden können. Der von Frederick Alt beschriebene loop extrusion-Mechanismus der V(D)J-Rekombination erklärt in eleganter Weise, wie diese Schlaufen entstehen und durch das Rekombinationszentrum hindurchgezogen werden.
Frederick Alt hat weitere entscheidende Beiträge zum Verständnis der Antigenrezeptordiversität geleistet. So gelang es ihm zu zeigen, dass die kombinatorische Vielfalt durch das enzymatische Einfügen sehr kurzer zufälliger DNA-Sequenzen, N-Nukleotide genannt, an den Schnittstellen der zu verknüpfenden Gensegmente um ein Vielfaches gesteigert wird. In B-Zellen wird die Antikörper-Vielfalt durch das Phänomen der somatischen Hypermutation weiter potenziert. Dabei wird die normale Rate von Mutationen, die nur einen DNA-Buchstaben betreffen, in den Regionen der V-Segmente durch ein Enzym millionenfach erhöht. Alt, Schatz und andere zeigten auf, wie Enzym seine Arbeit zielgenau verrichtet. Damit schufen sie einen Rahmen zur Lösung der Frage, wie sich B-Zellen die enorme Mutationsfähigkeit von AID für die Antikörperreifung zunutze machen können, ohne Gefahr zu laufen, dabei tumorauslösende Mutationen zu erleiden.
Ohne den Rekombinations-aktivierenden Enzymkomplex RAG1/2 ist die Diversifikation von Antigenrezeptoren unmöglich, die Reifung der Lymphozyten gestört und ein schwerer Immundefekt die Folge. Umso bemerkenswerter ist es, dass RAG 1/2 ursprünglich offenbar ein springendes Gen war – ein Transposon. Das sind eigennützige DNA-Parasiten, die sich irgendwann in unser Genom eingeschlichen haben und dort von einer Stelle zu einer anderen gelangen können. Aufgrund ihrer unkontrollierten Verteilung können sie in die Entstehung von Krankheiten involviert sein. RAG1/2 stammt nach den Erkenntnissen von David Schatz von einem Transposon ab, das alle kiefertragenden Wirbeltiere, zu denen wir Menschen gehören, sehr früh in der Evolution zu ihren eigenen Zwecken gezähmt haben. Damit es nicht weiterspringen kann, mussten sie es fixieren. Welche biochemischen Mechanismen sie dafür anwandten, hat Schatz gezeigt. Außerdem konnte er in strukturbiologischen Studien den Akt der Transposition über mehrere Stufen nachvollziehen. Damit eröffnet er der Wissenschaft einen faszinierenden Blick zurück auf einen revolutionären Vorgang am Beginn der Wirbeltier-Evolution: Die Ausbildung des adaptiven Immunsystems zusätzlich zu der schon bestehenden angeborenen Immunität. An diesen Blick der Grundlagenforschung anknüpfend, wird die translationale Forschung neue therapeutische Perspektiven für Krankheiten erschließen können, bei denen unser Immunsystem eine entscheidende Rolle spielt.
Frederick W. Alt (Website) ist Charles A. Janeway Professor of Pediatrics und Director of the Program in Cellular and Molecular Medicine am Boston Children’s Hospital, Howard Hughes Medical Institute Investigator und Professor of Genetics an der Harvard Medical School.
David G. Schatz (Website) ist Professor of Molecular Biophysics and Biochemistry an der Yale University and Chairperson of the Department of Immunobiology an der Yale School of Medicine.
