Zwei Forschungskooperationen der Goethe-Universität zu neuen COVID-19-Therapieansätzen fördert jetzt die Volkswagenstiftung mit insgesamt rund 1,4 Millionen Euro: Ein Projekt wird erforschen, wie die Genregulation des Virus gezielt gestört werden kann („Target-RNA-antiV“, zusammen mit TU Darmstadt). Das zweite Projekt wird untersuchen, wie ein für die Virusvermehrung wichtiges Virenprotein blockiert werden kann („CoVmacro“, zusammen mit RWTH Aachen, LMU München und Forschungszentrum Jülich). Die Projekte werden für jeweils 36 Monate unterstützt.
Mit kleinen Wirkstoff-Molekülen wollen Forschende der Goethe-Universität in Kooperation mit weiteren Institutionen SARS-CoV-2 lahmlegen. Kleine Moleküle werden in der Wirkstoffforschung häufig eingesetzt, weil sie leichter in menschliche Zellen eindringen können als große Moleküle und weil sie verhältnismäßig leicht zu synthetisieren sind. Ist eine potenzielle Zielstruktur etwa eines Virus bekannt, lassen sich ganze Bibliotheken solcher kleinen Moleküle durchsuchen, um die Kandidaten zu identifizieren, die an die Zielstruktur binden.
Das Projekt „Target-RNA-antiV“ setzt bei der Wirkstoffsuche direkt am viralen Erbgut RNA an. Dabei bauen Prof. Maike Windbergs und Prof. Harald Schwalbe (beide Goethe-Universität) und Dr. Julia Weigand (TU Darmstadt) auf Arbeiten des internationalen COVID-19-NMR-Konsortiums auf (vgl. https://tinygu.de/GenomFaltung), das im Genom von SARS-CoV-2 insgesamt 15 Steuerungselements identifiziert hat. Mit deren Hilfe dirigiert das Virus den Infektionsablauf in der menschlichen Zelle. Eines dieser Steuerungselemente steht im Fokus von „Target-RNA-antiV“. Es handelt sich um eine Art Schalter, mit dem das Virus aus demselben Stück Erbgut zwei verschiedene Virusproteine herstellen kann (RNA-Pseudoknotenlement). Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werden kleine Moleküle suchen, die diesen Schalter blockieren, sodass das Virus eine Reihe wichtiger Proteine nicht mehr herstellen kann. Viel versprechende Wirkstoffkandidaten sollen dann als Spray auf 3D-Zellkulturmodellen der menschlichen Lunge gesprüht werden, um die potenzielle Anwendbarkeit als Therapeutikum zu testen.
Das Projekt „CoVmacro“ fokussiert auf das Virenprotein nsP3, mit dessen Hilfe SARS-CoV-2 unter anderem die zelluläre Abwehrreaktion unterbindet. Dass ein bestimmter Teil von nsP3, die sogenannte Makrodomäne, ein Angriffspunkt für Medikamente sein kann, hatten bereits frühere Arbeiten zeigen können (vgl. https://tinygu.de/Remdesivir). Mithilfe der Makrodomäne sorgt das Virus dafür, dass es Zellen nicht mehr gelingt, Signalwege zu Stress- und Abwehrreaktionen zu aktivieren. Biochemisch verhindert die virale Makrodomäne, dass der Zucker ADP-Ribose an entsprechende zelluläre Signalproteinen angehängt wird, um die Signalkette zu aktivieren. Prof. Stefan Knapp (Goethe-Universität) sucht gemeinsam mit Prof. Bernhard Lüscher, Dr. Patricia Korn (beide RWTH-Aachen), Prof. Andreas Ladurner (LMU München) und Prof. Giulia Rossetti (Forschungszentrum Jülich) nach kleinen Molekülen, die die virale Makrodomäne hemmen und damit die zelleigene Abwehr stärken können. Da die Makrodomäne bei vielen anderen Coronaviren, bei Hepatitis-E-Viren und Alphaviren wie dem Chikungunya-Virus sehr ähnlich aufgebaut ist, könnten mögliche Therapieansätze auf bei anderen Viruserkrankungen greifen.
